2 różne drogi aktywacji uzupełnienia

Wiele składników dopełniacza będących w obiegu jest nieaktywnych funkcjonalnie. Aktywacja jednego składnika dopełniacza prowadzi do aktywacji drugiego składnika dopełniacza.

Aktywowany drugi składnik działa na trzeci składnik dopełniacza; aktywacja innych składników dopełniacza jest kontynuowana w ten sekwencyjny sposób. Tak więc aktywacja układu dopełniacza odbywa się sekwencyjnie w sposób kaskadowy (np. Układanie 9 kamieni obok siebie i wepchnięcie pierwszego kamienia) Pierwszy kamień opada nad drugim kamieniem i popycha drugi kamień do upadku. kamień, który z kolei pada na czwarty kamień, i tak dalej, aż spadnie ostatni kamień 9.) (ryc. 10.1).

Fig. 10.1 od A do C: Przykład opisujący kaskadowy sposób aktywacji dopełniacza.

(A) Dziewięć kamieni ułożonych jest obok siebie. (B) Pierwszy kamień jest popychany i spada i popycha drugi kamień. (C) Upadek pierwszego kamienia ostatecznie skutkuje upadkiem ostatniego dziewiątego kamienia

Aktywacja dopełniacza odbywa się za pośrednictwem dwóch różnych ścieżek:

ja. Odkryta ścieżka aktywacji dopełniacza jest nazywana klasyczną ścieżką aktywacji dopełniacza.

ii. Odkryta później ścieżka aktywacji dopełniacza nazywana jest alternatywną drogą aktywacji dopełniacza. Mechanizmy inicjacji aktywacji tych dwóch ścieżek są różne. Jednak obie ścieżki prowadzą do rozszczepienia składnika dopełniacza 3 (C3). C3 jest wspólne dla obu szlaków, a zdarzenia zachodzące po rozszczepieniu C3 są podobne w obu szlakach.

1. Klasyczny szlak aktywacji dopełnienia:

Wiązanie przeciwciała z antygenem w krążeniu lub antygenem na komórce docelowej (takim jak drobnoustrój) inicjuje aktywację klasycznego szlaku dopełniacza (ryc. 10.2). Wiązanie przeciwciał z antygenami eksponuje miejsca wiązania C1q w regionie Fc cząsteczek przeciwciał. Komponent dopełniacza CI składa się z 3 białek oznaczonych jako C1q, C1r i Clqr2S2. Część C1q (CI) wiąże się z miejscami wiązania C1q na przeciwciałach związanych z antygenem.

Wiązanie C1q do przeciwciała indukuje zmianę konformacyjną w C1r. Konformacyjna zmiana powoduje, że C1r jest aktywnym enzymem, oznaczonym C1r.

Cir rozcina C1s. Rozszczepiony C1s staje się aktywnym enzymem zaprojektowanym C1s.

C1s z kolei przecina dwa składniki dopełniacza, C4 i C2.

ja. C4 rozszczepia się na fragmenty C4a i C4b. Fragment C4b przyłącza się do powierzchni komórek drobnoustrojów.

ii. Składnik C2 przyłącza się do C4b. Składnik C2 przyłączony do C4b jest odcinany przez fragmenty C2a i C2b. Fragment C2b dyfunduje, pozostawiając kompleks C4b2a na powierzchni komórek drobnoustrojów.

Kompleks C4b2a działa na C3 i rozszczepia C3 na fragmenty C3a i C3b. (Ponieważ kompleks C4b2a rozszczepia C3, kompleks C4b2a jest również nazywany konwertazą C3).

Fragment C3b wiąże się z C4b2a i tworzy kompleks C4b2a3b. (Niektóre fragmenty C3b wiążą powierzchnię komórki docelowej i działają jako opsonina dla fagocytozy komórki docelowej.

Kompleks C4b2a3b rozszczepia C5 na C5a i C5b. (Ponieważ C4b2a3b rozszczepia C5, kompleks C4b2a3b nazywa się klasyczną konwertazą C5 szlaku). Fragment C5b wiąże się z powierzchnią drobnoustroju.

C6 wiąże się z C5b i tworzy kompleks C5b6.

C7 wiąże się z C5b6 i tworzy kompleks C5b67. Hydrofobowy region kompleksu C5b67 wiąże się z fosfolipidami błony komórkowej drobnoustrojów, a kompleks C5b67 dostaje się do błony komórkowej drobnoustrojów.

C8 wiąże się z C5b67 i tworzy kompleks C5b678. Kompleks C5b678 tworzy małą porę (o średnicy 10 A) w błonie komórkowej drobnoustrojów.

Wiele cząsteczek (10 do 17 cząsteczek) C9 wiąże się z jednym C5b678 tworząc kompleks C5b6789 (n). Kompleks C5b6789 (n) jest również nazywany kompleksem do ataku błony (MAC). Kompleks MAC zwiększa rozmiar porów do 70-100 A na błonie komórkowej drobnoustrojów (Figura 10.3). Wiele MAC powstaje podczas aktywacji dopełniacza, a każdy MAC jest zdolny do przebijania dziury w błonie komórkowej (Figura 10.4). Ze względu na wysokie ciśnienie osmotyczne wewnątrz komórki drobnoustrojów, woda z zewnątrz wchodzi do drobnoustroju. W konsekwencji komórka drobnoustrojów pęcznieje i pęka (tj. Mikroorganizmy ulegają lizie).

Rys. 10.3: Kompleks ataków błony .

Kompleks C5b6789 (n) utworzony przez aktywację dopełniacza jest również nazywany kompleksem naprężenia błony (MAC). MAC to produkt podobny do butli i dziurkuje dziurę w błonie komórkowej. Poprzez cylinder jak płyny i molekuły przepływają do iz komórki, powodując śmierć komórki

Zatem aktywacja szlaku klasycznego dopełniacza przez przeciwciało związane z antygenem powoduje lizę komórki drobnoustrojowej eksprymującej antygen. Ponieważ klasyczny szlak jest inicjowany przez przeciwciało, klasyczny szlak odgrywa rolę w nabytych odpowiedziach immunologicznych. W przypadku braku swoistych przeciwciał przeciwko drobnoustrojowi (który wchodzi do organizmu), klasyczny szlak dopełniacza nie zostanie aktywowany (chociaż wszystkie potrzebne składniki dopełniacza są obecne w organizmie).

Inne fragmenty dopełniacza (takie jak C4a, C3a i C5a) utworzone podczas aktywacji dopełniacza mają wiele ważnych funkcji i są opisane później (Tabela 10.2).

Alternatywna ścieżka aktywacji dopełnienia:

W przeciwieństwie do klasycznego szlaku dopełniacza, alternatywny szlak dopełniacza nie wymaga przeciwciał przeciwko antygenom do zainicjowania aktywacji dopełniacza. To implikuje, że alternatywny szlak jest aktywowany nawet podczas pierwszego wejścia antygenu. Innymi słowy, alternatywna ścieżka jest aktywowana podczas wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Alternatywny szlak dopełniacza odgrywa ważną rolę obronną przeciwko drobnoustrojom, gdy tylko drobnoustroje dostaną się do organizmu.

C3, czynnik B, czynnik D i properdyna to cztery białka surowicy zaangażowane w inicjację alternatywnej aktywacji szlaku dopełniacza (rysunek 10.5, tabela 10.3).

Cząsteczka C3 ma niestabilne wiązanie tioestrowe. Z powodu niestabilnej natury wiązania tioestrowego C3 w krwi samoistnie ulega hydrolizie do C3a i C3b. Jeśli w pobliżu miejsca tworzenia się C3b znajduje się drobnoustrój, fragment C3b przyłącza się do powierzchni komórek drobnoustrojów.

Czynnik B wiąże się z C3b na powierzchni drobnoustroju.

Czynnik D działa enzymatycznie na związany z C3b czynnik B, wytwarzając dwa fragmenty, fragment Ba i fragment Bb. Fragment Ba dyfunduje i powstaje kompleks C3bBb. Kompleks C3bBb ma okres półtrwania tylko 5 minut. Ale wiązanie innego białka surowicy o nazwie properdyna wydłuża okres półtrwania C3bBb do 30 minut.

Kompleks C3bBb rozszczepia kolejną cząsteczkę C3 w celu wytworzenia fragmentów C3a i C3b. (Kompleks C3bBb nazywany jest alternatywną konwertazą C3). Fragment C3b wiąże się z C3bBb i tworzy kompleks C3bBb3b.

Kompleks C3bBb3b rozszczepia C5 na C5a i C5b (a zatem C3bBb3b jest nazywany alternatywną drogą konwersji C5). Kolejne etapy aktywacji dopełniacza są podobne do etapów w klasycznej ścieżce aktywacji dopełniacza.

C6 wiąże się z C5b i tworzy kompleks C5b6.

C7 wiąże się z C5b6 i tworzy kompleks C5b67.

C8 wiąże się z C5b67 i tworzy kompleks C5b678.

Wiele cząsteczek C9 wiąże się z C5b678 i tworzy kompleks C5b6789 (n) (kompleks atakujący błonę). Atak błony kompleksuje dziurkowania w mikrobiologicznej ścianie komórkowej i prowadzi do lizy bakteryjnej.

Amplifikacja uzupełniających kroków aktywacji:

Składniki dopełniacza we krwi są w stanie nieaktywnym funkcjonalnie. Niektóre z komponentów dopełniacza są proenzymami. Gdy proenzym jest rozszczepiany na dwa fragmenty, jeden z fragmentów nabywa aktywność enzymatyczną.

Każda cząsteczka enzymu utworzona na każdym etapie aktywacji dopełniacza działa na wiele cząsteczek kolejnego składnika dopełniacza, powodując aktywację wielu składników dopełniacza. Tak więc liczba składników dopełniacza aktywowanych na każdym etapie wzrasta wielokrotnie, tak że powstaje ogromna liczba kompleksów atakujących błonę i innych fragmentów dopełniacza (np. Pojedyncza cząsteczka konwertazy C3 może działać na 200 cząsteczkach C3 i generować 200 fragmentów C3b.) Takie wzmocnienie aktywacja dopełniacza na różnych etapach pomaga gospodarzowi w wytwarzaniu skutecznej obrony z udziałem dopełniacza.

Aktywacja nieimmunologiczna klasycznego szlaku dopełnienia:

Zazwyczaj aktywacja klasycznego szlaku dopełniacza jest inicjowana przez wiązanie C1q z przeciwciałem już związanym z antygenem (tj. Inicjacja klasycznej ścieżki aktywacji dopełniacza jest oparta na odporności). Jednakże aktywację szlaku klasycznego dopełniacza można również zainicjować środkami nieimmunologicznymi.

ja. Niektóre bakterie (takie jak Esch.coli i niektóre szczepy Salmonella) i wirusy (takie jak wirus Para influenza i HIV) bezpośrednio wiążą się z Clq i inicjują aktywację dopełniacza. Taka nieimmunologiczna aktywacja szlaku klasycznego może być przydatna dla gospodarza a) do działania przeciwko drobnoustrojom jako wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, i b) do działania przeciwko drobnoustrojom, nawet zanim przeciwciała wiążą się z drobnoustrojami.

ii. Kryształy moczanu, endotoksyny bakteryjne i heparyna mogą również inicjować nieimmunologiczną klasyczną aktywację szlaku dopełniacza.

2. Lectin Path of Complement Activation:

Ostatnio opisano trzecią drogę aktywacji dopełniacza, zwaną "szlakiem lektynowym aktywacji dopełniacza". Lektyny to białka wiążące się z węglowodanami. Etapy szlaku lektyny są podobne do szlaku klasycznego, z tym wyjątkiem, że szlak lektynowy nie wymaga przeciwciała do inicjacji aktywacji dopełniacza.

Lektyna wiążąca mannozę (MBL) to białko ostrej fazy wytwarzane podczas ostrych reakcji zapalnych. MBL ma strukturę podobną do C1q. Dwie inne cząsteczki zwane proteazami serynowymi 1 i 2 związanymi z MBL (MASP-1 i MASP-2) są związane z aktywacją układu dopełniacza MBL. Uważa się, że proteazy serynowe związane z MBL i MBL działają jako C1q, C1r i C1s klasycznego szlaku dopełniacza.

MBL wiąże się z cząsteczkami węglowodanów na powierzchni komórek bakteryjnych.

Następnie aktywowane są związane z MBL proteazy serynowe 1 i 2, co prowadzi do rozszczepienia C4 i C2.

Kolejne kroki są podobne do klasycznej aktywacji układu dopełniacza.

Jednakże wiele szczegółów szlaku lektynowego jeszcze nie jest znane. Ponieważ szlak lektynowy nie wymaga specyficznych cząsteczek przeciwciał do aktywacji, sugeruje się, że szlak lektyny aktywacji dopełniacza może być jednym z ważnych wrodzonych mechanizmów obronnych. MBL rozpoznaje szeroką gamę istotnych klinicznie bakterii, wirusów, grzybów i pasożytów.

Wiadomo, że mutacje w obrębie genu MBL powodują suboptymalne poziomy MBL lub niedoboru MBL w osoczu. Ze względu na nakładające się działanie wielu innych mechanizmów odpornościowych, niskie poziomy MBL zwykle nie powodują objawów klinicznych u osób o kompetencjach immunologicznych. Jednak niedobór MBL jest istotnym czynnikiem ryzyka zakażeń u pacjentów z obniżoną odpornością (takich jak chorzy na raka w chemioterapii).