Leczenie zapalenia wątroby typu B (HBV)

Leczenie zapalenia wątroby typu B przez Shreeram Agarwal!

W tym artykule przedstawiono ogólny przegląd leczenia zapalenia wątroby typu B (HBV).

Wprowadzenie:

Infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i jej następstwa są problemami globalnymi, szczególnie w południowo-wschodniej Azji, gdzie 5-10 procent populacji ma antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i 30-80 procent pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby można przypisać przewlekłej infekcji HBV.

W ostatnich dziesięcioleciach wiele się nauczyło o replikacji HBV oraz historii naturalnej i immuno-patogenezie przewlekłego zakażenia. Chociaż lepsze zrozumienie tych kwestii jest bardzo ważne dla ustalenia lepszego leczenia, leczenie przewlekłego zakażenia HBV zakończyło się niepowodzeniem, ponieważ tylko interferon wykazał pewną skuteczność, a nawet to było dalekie od zadowalającej.

Niedawno zestaw potencjalnie skutecznych środków o różnych mechanizmach działania wszedł do badań klinicznych lub nawet praktyki klinicznej, a także znaczne doświadczenie w stosowaniu tych środków. Wydaje się bardzo prawdopodobne, że przeszliśmy od epoki interferonu (IFN), do epoki analogów nukleozydów.

W oparciu o lepsze zrozumienie historii naturalnej, patogenezy i biologii molekularnej przewlekłego zakażenia HBV, a także łączne doświadczenie środków terapeutycznych o różnych mechanizmach działania, wydaje się teraz możliwe udzielenie odpowiedzi na następujące pytania:

1. Których pacjentów należy leczyć?

2. Jakie leki lub strategia byłyby najskuteczniejsze dla pacjentów rozważanych?

3. Jak należy wymienić pacjentów?

4. Jakie korzyści mogą odnieść pacjenci po takich zabiegach?

5. Kiedy przerwać terapię?

6. Jakiej przyszłości można się spodziewać w XXI wieku?

Kliniczne postępowanie w przypadku przewlekłego zakażenia HBV najlepiej jest osiągnąć dzięki zrozumieniu naturalnego przebiegu choroby. Naturalny przebieg chromicznej infekcji HBV można podzielić na trzy fazy: wysoka replikacyjna lub wiremiczna "faza tolerancji immunologicznej", po której następuje faza odporności na klirens, a następnie niska replikacja "miejsce szczątkowe".

Chemiczny przebieg przewlekłego zakażenia HBV charakteryzuje się szeregiem zaostrzeń i remisji podczas "fazy klirensu immunologicznego", która może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby, postępu choroby wątroby, rozwoju marskości i raka komórek wątrobowych (HCC). Bardzo ważne jest zatrzymanie replikacji wirusa HBV tak wcześnie, jak to możliwe, w celu zmniejszenia zakaźności, polepszenia urazów wątroby, zapobieżenia progresji do marskości HCC, a tym samym przedłużenia przeżycia.

Kogo traktować:

Pacjentów z przewlekłą infekcją HBV można podzielić na cztery podgrupy:

(1) HBeAg + ve, podwyższony ALT

(2) HBeAg + ve, normalny ALT

(3) HBeAg (ve, podwyższony ALT

(4) HBeAg (ve, normalny ALT

(i) Grupa 1:

Pacjenci z tej grupy mają wirusa w stanie replikacji (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) i mechanizmy odpornościowe gospodarza również próbują oczyścić wirusa (podwyższona aktywność AlAT w wyniku nekrozy hepatocytów wywołanej przez cytotoksyczne limfocyty T). stanowią grupę o najlepszych wskaźnikach odpowiedzi na leczenie.

(ii) Grupa 2:

Ta grupa pacjentów jest w fazie tolerancji immunologicznej i charakteryzuje się HBeAg + ve, wysokim mianem HBV-DNA i brakiem odpowiedzi immunologicznej. Interferon nie jest zalecany u pacjentów z pozytywnym wynikiem HbsAg z prawidłową aktywnością AlAT w surowicy, ponieważ ci pacjenci zwykle źle reagują na leczenie, a długotrwałe leczenie może być bardziej łagodne niż u osób z podwyższonym poziomem ALT.

Niski odsetek odpowiedzi na IFN w przypadku krajów azjatyckich wynika z tego, że grupa ta stanowi dużą część pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Steryd steroidowy został użyty z uzasadnieniem, że steroidy zwiększą replikację wirusa, a po wycofaniu nastąpi wzmocniona odpowiedź immunologiczna gospodarza, która usunie wirusa.

Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się stosowania sterydów steroidowych, a następnie IFN. Najlepszym podejściem jest obserwowanie tych pacjentów z powtórzonymi oszacowaniami ALT i leczenie, gdy poziomy ALT wykazują wzrost. Ostatnio, w połączeniu z lamiwudyną stosowano priming steroidów. "Odbicie kliniczne z ALT ponad 5 razy (górna granica normy) obserwowano u 20 pacjentów (67%), a tych 20, 12 (60%) wykazało pełną odpowiedź. Potrzeba jednak potwierdzenia przydatności tego podejścia w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych.

(iii) Grupa 3:

Negatywność HBeAg wskazuje na niereplikujący stan wirusowy, ale zwiększenie aktywności AlAT wskazuje na aktywną martwicę i aktywność zapalną. Jeśli inne przyczyny ostrego zapalenia wątroby (nałożone wirusowe zapalenie wątroby A lub E, leki i alkohol itp.) Są wykluczone, stan ten wskazuje na zakażenie mutantami precore / core, gdzie wirus traci zdolność do wydzielania HbeAg, ale HBV-DNA powinno być obecne w wysokich stężeniach. miana. Dlatego leczenie jest wskazane, jeśli pacjenci mają podwyższone poziomy ALT i HBV-DNA w wysokich mianach.

(iv) Grupa 4:

Pacjenci z tej grupy prawdopodobnie mają wirus zintegrowany z genomem gospodarza bez żadnej replikacji, więc pacjent jest ujemny pod względem HBeAg i ma normalny ALT. Ta podgrupa nie wymaga żadnego leczenia przeciwwirusowego.

Monoterapia interferonu w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby:

Interferon-a (IFN-α był najszerzej badany W metaanalizie obejmującej 15 randomizowanych, kontrolowanych badań z łącznie 837 dorosłymi przewlekłymi nosicielami wirusa HBV (HBsAg i HbeAg pozytywny, potwierdzone biopsją przewlekłe zapalenie wątroby), stwierdzono IFN-α być skutecznym w zakończeniu replikacji wirusa.

IFN-α był związany ze znacząco większą utratą DNA HBV (37 względem 17%), HbeAg (33 versus 12%) i HBsAg (7, 8 versus 1, 8%) u leczonych pacjentów w porównaniu z kontrolami. Metaanaliza wykluczała badania z udziałem dzieci, pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu D oraz pacjentów, którzy byli głównie nosicielami przeciwciał anty HBe. Testy serologiczne na obecność HBsAg, HbeAg i HBV-DNA powinny być wykonane na początku leczenia, po zakończeniu terapii i sześć miesięcy później. Ponadto poziomy aminotransferazy w surowicy (ALT i AST) należy mierzyć w odstępach od dwóch do czterech tygodni.

Utrata DNA HBV jest zwykle poprzedzona zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALT), która prawdopodobnie wynika z indukowanej IFN-α martwicy hepatocytów za pośrednictwem układu immunologicznego. Ten rozbłysk, zdefiniowany jako ponad 2-krotny wzrost ALT, występował częściej u osób odpowiadających (63%) niż u osób nieodpowiadających na leczenie (27%).

HBeAg może nie stać się niewykrywalny przez wiele miesięcy, a HBsAg przez lata. Skutki uboczne IFN-α są prawie powszechne i wymagają zmniejszenia dawki u 5 do 10% pacjentów. Zalecany reżim dla IFN-α wynosi 5 milionów jednostek dziennie lub 10 milionów jednostek dwa razy w tygodniu, podskórnie przez cztery miesiące.

Cechy, które najlepiej przewidują korzystną odpowiedź, to wysoki poziom ALT w surowicy, niski poziom HBV DNA w surowicy (<100 pg / ml), histologia aktywnego zapalenia wątroby, krótki czas trwania choroby przed terapią, wirus typu dzikiego (HbeAg dodatni), starszy wiek infekcja i brak immunosupresji.

Analogi nukleozydów:

Do niedawna IFN-a był jedynym dostępnym środkiem wykazującym korzyści kliniczne, ale nie osiągnął dużego efektu klinicznego ze względu na niski wskaźnik odpowiedzi, skutki uboczne ograniczające dawkę i obawy dotyczące bezpieczeństwa. Jest to także stosunkowo droga terapia. Ta ponura perspektywa zmieniła się w ostatnich latach, ponieważ stwierdzono, że wiele środków przeciwwirusowych tłumi replikację wirusa HBV. Wiele analogów nukleozydów i nukleotydów znajduje się na różnych etapach badań klinicznych, aby określić ich skuteczność i profil bezpieczeństwa (tabela 1).

Lamiwudyna:

Jest to najlepiej zbadany analog nukleozydu. Jest to przełom w leczeniu i jest zarejestrowany w wielu krajach w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Lamiwudyna (2'-deoksy-3'-tiorytydyna) ma silne działanie hamujące replikację HBV.

Działa jako terminator łańcucha przez konkurencyjne hamowanie zależnej od DNA polimerazy DNA i aktywności polimerazy DNA zależnej od RNA (odwrotna transkryptaza). Jest to względnie słaby inhibitor polimerazy DNA komórek gospodarza, a zatem nie wpływa na obrót komórki gospodarza.

Lamiwudyna w dawce 100 mg na dobę powoduje stałą supresję HBV, a poziomy HBV-DNA w surowicy stają się niewykrywalne u większości leczonych pacjentów w ciągu 4 do 8 tygodni. Jednak większość pacjentów doświadcza nawrotu wiremii nawet po 1 lub 2 latach leczenia. Pełna sero-konwersja HBeAg (tj. Utrata HbeAg, pojawienie się anty-HBE i niewykrywalny DNA HBV) pozostaje ważnym terapeutycznym punktem końcowym dla dodatniego chromosowego zapalenia wątroby typu B dodatniego dla HbeAg.

W dwóch kontrolowanych badaniach placebo 1-roczna lamiwudyna w pozytywnym HbeAg dawała odpowiednio 16 i 17% sero-konwersji HbeAg w porównaniu z 4 i 6% odpowiednio w grupach otrzymujących placebo. Wskaźnik sero-konwersji wzrasta progresywnie wraz z czasem trwania terapii z 16% na 1 rok do 27% na 2 lata do 40% na koniec 3 lat. Ale jednocześnie pojawienie się odmian opornych na YMDD również wzrasta z 15% na 1 rok do 49% w ciągu 3 lat.

Pojawienie się odmian opornych na YMDD wskazuje na wzrost poziomu ALT lub wzrost poziomu HBV-DNA u pacjentów, u których poziomy ALT uległy normalizacji, a DNA HBV ujemnie w leczeniu lamiwudyną. Mutanty YMDD są nieskuteczne w porównaniu z wirusem typu dzikiego, a zatem oczekuje się, że będą powodowały mniej ciężką chorobę niż typ dziki, ale z pewnością nie jest to łagodna infekcja.

Obecnie zaleca się kontynuowanie leczenia lamiwudyną po pojawieniu się wariantów YMDD w celu uniknięcia ponownego pojawienia się HBV typu dzikiego, co do którego zakłada się, że powoduje cięższą chorobę. Potrzebne jest rozwiązanie dla pacjentów cierpiących na zapalenie wątroby z powodu wariantów. Konwersja serum HbeAg jest w większości trwała i zwiększa się, gdy ALT jest podwyższone. U pacjentów leczonych lamiwudyną obserwuje się znaczącą poprawę stanu zapalnego w przebiegu martwicy, postępu zwłóknienia i postępu marskości. Wykazano również korzyści kliniczne w leczeniu pacjentów z ujemnym mianem HbeAg.

Famcyklowir:

Famcyklowir (FCV) jest kolejnym analogiem nukleozydowym, który został szeroko przebadany. Przeprowadzono dwa wielokierunkowe, kontrolowane placebo badania kliniczne fazy III dla pacjentów z dodatnim mianem HBeAg. Niestety, rok leczenia 500 mg FCV nie doprowadził do znaczącej konwersji serotoniny HbeAg lub normalizacji ALT w surowicy w porównaniu z grupą placebo. Długotrwałe stosowanie FCV jest również związane z pojawieniem się wariantów wykazujących krzyżową oporność na lek z LAM. Famcyklowir może odgrywać pewną rolę w określonych sytuacjach klinicznych, ale nie jako terapia pierwszego rzutu w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B.

Adefowir (dipiwoksil):

Jest to doustny analog nukleozydu o aktywności in vitro przeciwko mutantowi HBV typu dzikiego i YMDD. Główną wadą leku jest toksyczność nerkowa w użytych ogólnie 30 i 60 mg. Należy ocenić skuteczność mniejszej dawki (5 mg) podawanej przez dłuższy czas. Lek ten może być stosowany u pacjentów z zakażeniem HBV opornym na LAM. Wstępne wyniki leczenia skojarzonego LAM i Adefovir u pacjentów z opornymi wariantami są obiecujące.

Nowe terapie Immuno:

Oprócz IFN-a, który jest dobrze ugruntowany w leczeniu CHB, opracowywane są nowe środki immuno-modulacyjne. Należą do nich szczepionki interleukina-12 (IL-12), tymozyna a-1 i terapeutyczne. Cytokina IL-12 jest ważna w eliminowaniu wewnątrzkomórkowych patogenów. Promuje różnicowanie komórek Th-1, hamuje funkcję Th-2 i stymuluje produkcję IFN-γ przez monoklonalne komórki krwi obwodowej. Rekombinowana IL-12 znajduje się obecnie w klinicznym przebiegu u człowieka.

Tymozyny są polipeptydami podobnymi do hormonów, które są wytwarzane przez komórki nabłonka grasicy. Rekombinowana tymozyna a-1 (Tα-1) jest licencjonowana do leczenia CHB w kilku krajach. Do tej pory w czterech randomizowanych badaniach oceniano bezpieczeństwo i skuteczność monoterapii Tα-1 w leczeniu chromowego zapalenia wątroby typu B.

Kiedy wszystkie badania są rozpatrywane łącznie w metaanalizie, wyniki są statystycznie istotne (p = 0, 04) i pokazują, że 6-miesięczne leczenie Ta-1 (1, 6 mg dwa razy w tygodniu) prawie podwaja utrzymujący się wskaźnik odpowiedzi (36%) w porównaniu z kontrolą (19%).

Ogólny odsetek osób reagujących w grupie leczonej Tα-1 wzrósł z 10% po 6 miesiącach, do 25% po 12 miesiącach i 36% po ostatniej ocenie, co w porównaniu z remisją 6% po 6 miesiącach, 11% po 12 miesiącach i 19% w ostatniej ocenie w grupach kontrolnych.

Niewyrównana marskość:

Pacjenci ci często mają leukopenię i tromocytopenię z powodu hipersplenizmu, co ogranicza dawkę IFN-α, którą można podawać. Terapia niskimi dawkami IFN-a (0, 5 μl / dzień do 3 μ, TID), skorygowana w zależności od tolerancji, jest opcją dla łagodnej dekompensacji marskości. Ogólnie jednak pacjenci powinni być traktowani z ostrożnością.

Chociaż korzyści płynące z leczenia takich pacjentów nie zostały ustalone, ograniczone badania z udziałem pacjentów z niewyrównaną chorobą sugerują, że terapia interferonem może powodować trwałe hamowanie replikacji wirusa i stabilizacji klinicznej, co może, przynajmniej teoretycznie, opóźnić potrzebę przeszczepienia wątroby. Leczenie pacjentów z marginesową kompensacją należy jednak kontrolować, ponieważ działania niepożądane są częste i mogą wystąpić zagrażające życiu infekcje i zaostrzenia choroby wątroby.

Lamiwudyna była stosowana w tej podgrupie, ponieważ nie działa poprzez wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Wywołało serokonwersję u 30-50% pacjentów i poprawę wyniku dziecięcego o 2 lub więcej punktów u znacznej części pacjentów. Obecnie lamiwudyna wydaje się być leczeniem z wyboru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (tabela 2).

Przyszłe kierunki:

Skuteczne leczenie przeciwko zakażeniu HBV będzie prawdopodobnie obejmować środki łączone z jednym lub większą liczbą analogów nukleozydowych / nukleotydowych i immunostymulujących, takich jak interferon i / lub szczepionki terapeutyczne. Kwestie, które należy wziąć pod uwagę podczas planowania badań w celu optymalizacji terapii skojarzonej, obejmują synergistyczne działanie dwóch leków przeciwko replikacji HBV, jak wykazano w przypadku lamiwudyny i gancyklowiru in vitro; brak oporności krzyżowej, jak opisano w sekwencyjnym leczeniu famcyklowirem i lamiwudyną oraz addytywne działania niepożądane dwóch lub większej liczby czynników. Ocena, w jaki sposób zoptymalizować terapię z dwoma lub więcej obecnie dostępnymi środkami przeciwwirusowymi, będzie ekscytującym zadaniem w ciągu najbliższych kilku lat.