Odporna na malarię: aktualna sytuacja i strategia zarządzania

Odporna na malarię: aktualna sytuacja i strategia zarządzania!

przez

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Wprowadzenie:

500 milionów mieszkańców żyje w obszarach endemicznych malarii. Każdego roku występuje 300 - 500 milionów nowych przypadków malarii. Każdego roku na całym świecie żyje 1, 5 - 2, 7 miliona zgonów z powodu malarii. 200 - 300 dzieci umiera co godzinę. Między rokiem 1981 a 1996 zmarło 20-40 milionów osób z powodu samej malarii, a 2 miliony zgonów z powodu zakażenia wirusem HIV. Jest to druga najczęstsza przyczyna zgonów z powodu chorób zakaźnych, przy czym gruźlica jest najczęstsza.

Jak wynika z raportu NMEP Survey Report (1995), "średnia krajowa" malarii Plasmodium falciparum (Pf) wzrosła do 34, 5 procent z zaledwie 9, 34 procent w 1972 roku. Częstość występowania Plasmodium vivax (Pv) wynosi 60-70 procent, mieszane infekcje 4 - 8 procent, a Pf 30 - 45 procent.

Skomplikowane zespoły malarii, takie jak malaria mózgowa, stanowią 2-5% przypadków. Zachorowalność i śmiertelność w przypadku malarii wynikają przede wszystkim z oporności na lek Pf w kontekście indyjskim nawiązuje do opornej na chlorochinę malarii Pf. Odnotowano również oporność na Pf przeciwko innym przeciwmalarycznym i oporność na Pv na chlorochinę.

Odporność na leki:

WHO (1967) zdefiniował "oporność" jako "zdolność pasożyta do przetrwania i / lub namnażania się pomimo podawania i wchłaniania leku w dawkach równych lub wyższych niż zwykle zalecane, ale w granicach tolerancji podmiotu. "

Klasyfikacja oporu:

za. Wrażliwe: Całkowity klirens krwi pasożyta bezpłciowego w ciągu 6 dni od rozpoczęcia leczenia bez późniejszego nawrotu choroby w ciągu 28 dni.

b. Oporność na R-1: Klirens pasożyta bezpłciowego w ciągu 6 dni od rozpoczęcia terapii, po którym następuje nawrót choroby w ciągu 28 dni.

do. Oporność na R-II: Znaczne zmniejszenie (> 75%), ale mniej niż całkowity klirens bezpłciowego parazytemii w ciągu 6 dni.

re. Oporność na R-III: Mniej niż 75% redukcja bezpłciowego parazytemii w ciągu 6 dni.

Oporność na rozrodczość:

Oporność na środki przeciwmalaryczne zaobserwowano po raz pierwszy w 1910 r., Kiedy zgłaszano oporność na chininę z Brazylii. W 1948 r. Proguanil nie wykazywał oczekiwanej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów z malarią wywołaną przez Pf i Pv. Inne leki, o których doniesiono oporność to pirymetamina (z Wenezueli w 1962 r.), Mepakryna (z Tajlandii i krajów afrykańskich w 1980 r.), Sulfadoksyna-pirymetamina (z Tajlandii, Azji Południowej, Ameryki Południowej i Afryki Południowej w 1980 r.) I Mefloquine ( z Tajlandii, Birmy i Kambodży w 1988 r.).

Pojawienie się oporności na chlorochinę szczepów plazmonowych podejrzewano w Tajlandii w 1967 r. I potwierdzono w malarii Pf w Kolumbii w 1969 r. W 1989 r. Rickmann KH i wsp. Opisali odporny na chlorochinę szczep Plasmodium vivax z Papui Nowej Gwinei. Następnie Schwartz i inni (1991) z Indonezji i CN (1994) z Bombaju również opisali podobne szczepy.

Odporność na leki w Indiach:

Oporność na chlorochiny, w Indiach, została po raz pierwszy odnotowana w Diphu w powiecie Karbi Anlong w Assam w 1973 r. W 1974 r. Wykryto kolejny opór w dystrykcie Nowgaon, również w Assam. Następnie szeroko rozpowszechniony opór chlorochinonu odnotowano w Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram i Nagaland.

Obserwacje te wymagały monitorowania wrażliwości na leki na szerszą skalę. W ramach programu badań operacyjnych Dyrekcji NMEP, 13 zespołów monitoruje status wrażliwości Pf na chlorochinę i inne leki przeciwmalaryczne od 1978 roku. Jeden z tych zespołów prowadzi badania alternatywnych leków. Od 1978 r. Do końca 1998 r. Zespoły te badały w -vivo 13, 614 przypadków P. falciparum.

Badania lekooporności in vivo z użyciem sulfo-pirymhaminy wykazały odporność na tę kombinację leków w niewielkim odsetku w północno-wschodnich stanach, Bengalu Zachodnim, okręgu Kolar w Karnatace, Bhopal City of Madhya Pradesh i Tripura. Wykazano oporność in vivo na chininę na poziomach RI i RIII z Sairang PHC w dystrykcie Lunglei w Mizoram.

Testy in vivo przeprowadzono z połączeniem chlorochiną, amodiachiną, sulfo-pirymetaminą, chininą i meflochiną. Oporność na meflochinę zaobserwowano w okręgu Surat w 26, 3 procentach izolatów, ale we wschodniej Godawari badano tylko jeden izolat i stwierdzono oporność.

Przeciwmalaryczne stosowane w opornej malarii:

Idealny środek przeciwmalaryczny powinien mieć następujące właściwości:

(a) Powinien mieć szybką gorączkę (FCT) i czas usuwania pasożyta (PCT)

(b) Powinien być skuteczny jako pojedyncza dawka.

(c) Nie należy wykazywać oporności krzyżowej wśród leków

(d) Powinno być tanie.

(e) Powinien mieć minimalne lub nie powodować efektów ubocznych

(f) Powinno być bezpieczne w okresie ciąży i dzieciństwa.

Chinina:

Chinina była stosowana od ponad trzech stuleci. Działa poprzez zakłócanie funkcji lizosomalnej i syntezę kwasu nukleinowego pasożyta. Alkaloidy cynobrowe są aktywne przeciwko wszystkim gatunkom malarii, w tym odpornym na chlorochinę szczepom Plasmodium falciparum (Pf). Rutynowe monitorowanie EKG nie jest konieczne, gdy chinina jest stosowana u pacjentów z wcześniej prawidłowym sercem.

Dawka nasycająca wynosi 20 mg / kg soli chininy w 300 ml wody dekstrozowej, podawana w infuzji przez 4 godziny i powinna być stosowana w ciężkich zakażeniach. Alternatywnie można podawać 5-7 mg / kg soli przez pompę infuzyjną przez 30 minut. Dawka podtrzymująca wynosi 10 mg / kg podawana co 8 godzin. Całkowity czas trwania leczenia zarówno drogą pozajelitową, jak i doustną wynosi 7 dni.

Chinidyna:

Chinidyna jest bardziej aktywna niż chinina, ale jest także bardziej kardiotoksyczna i droga. Chinidyna ma czterokrotny wpływ na serce. Konieczne jest monitorowanie elektrokardiograficzne, aby można było zmniejszyć szybkość infuzji, jeśli skorygowany odstęp QT jest dłuższy niż 25% wartości wyjściowej. Dawka nasycająca wynosi 10 mg / kg, podawana przez 1 godzinę.

Dawka podtrzymująca wynosi 0, 02 mg / kg / min pod kontrolą EKG przez maksymalnie 3 dni. Poważne działania toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy podczas leczenia przeciwmalarycznego są rzadkie. Chinidyna nigdy nie powinna być podawana w bolusie, ponieważ może doprowadzić do śmiertelnego niedociśnienia.

Połączenie sulfonamidu (500 mg) i pirymetaminy (25 mg):

Jest to skuteczne przeciwko lekoopornym Pf. Sulfonamidy działają na postacie wewnątrz erytrocytów, podczas gdy pirymetamina działa na pierwotną fazę tkanki. Sulfonamidy mają niewielkie lub bardzo nieznaczne działanie na bezpłciowych etapach Pv. Dawka wynosi trzy tabletki naraz (stat) u dorosłych. Oporność na ten lek jest jednak szeroko rozpowszechniona. Maloprim to połączenie dapson (100 mg) i pirymetaminy (25 mg). Jest wskazany do stosowania w lekooporności Pf Oporność na ten lek jest również szeroko rozpowszechniony.

Mefloquine:

Mefloquina jest związkiem syntetycznym związanym z chininą. Tworzy toksyczne kompleksy z wolnym hemem, który uszkadza błonę pasożyta. Wskazany jest do chemoprofilaktyki i leczenia lekoopornego P. falciparum. Dawka (zgodnie z zaleceniami WHO) wynosi 15 mg / kg. Jeśli dawka przekracza 1000 mg, należy ją podawać w dwóch podzielonych dawkach w odstępie 8 godzin. Czas przerwy na gorączkę (FCT) wynosi 64 godziny. Należy tego unikać u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne, w czasie ciąży oraz u pacjentów z padaczką i psychiatrią. Jednak w literaturze istnieją doniesienia o jego bezpieczeństwie w ciąży.

Halofanteryna:

Halofaneryna jest bardziej aktywna niż meflochina. Nie ma akcji przeciwko hipnozoitom. Jednak jego biodostępność doustna jest słaba i zmienna. Dawka wynosi 500 mg co 6 godzin w 3 dawkach. Jest wskazany u pacjentów z nieprawidłowo przedłużonym odstępem QT. Nie należy go wystawiać na wczesne ponowne leczenie (w ciągu 28 dni) po leczeniu meflochiną, ponieważ nasila działanie niepożądane ze strony serca i OUN. Jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią.

Artemisinins (Qinghaosu):

Jego pochodne to najszybciej działające środki przeciwmalaryczne. Koncentrują się na zarażonych pasożytami krwinkach czerwonych, gdzie wytwarzają wolne rodniki, które uszkadzają membranę pasożyta. Mają najkrótszą FCT, wynoszącą 30, 08 godziny, a PCT 40, 32 godziny wszystkich środków przeciwmalarycznych. Zastosowano cztery związki, mianowicie artemisinin, artesunate, artemether and arteether.

Artesunate jest 20 - 100 razy silniejszy niż artemeter. Artemisinins i jego; pochodne są skuteczne przeciwko wszelkim fałdom wewnątrz erytrocytów. Działanie przeciwpasożytnicze na młodszych formach pierścieniowych zapobiega ich rozwinięciu się w bardziej dojrzałe patogenne formy. Są krótko działające i nie są przydatne w chemoprofilaktyce. Nie są również skuteczne wobec gametocytów i hipnozoitów.

Dawki są następujące:

za. Artemether: Dawka nasycająca wynosząca 3, 2 mg / kg IM w pierwszym dniu, a następnie 1, 6 mg / kg IM z dni 2-5.

b. Artesunate: 1 mg / kg (dwie dawki) IM / IV w odstępie 4-6 godzin pierwszego dnia, a następnie 1 mg / kg raz dziennie przez 5 dni.

do. Arteether: Dawka wynosi 150 mg głębokości IM OD przez 3 dni tylko dla dorosłych.

re. Artmisinin: 10 mg / kg IV dwa razy dziennie w pierwszym dniu, a następnie 10 mg / kg IV OD w dniach 2 - 5.

Nie należy podawać dawki nasycającej, jeśli chininę lub chinidynę podawano w ciągu poprzedzających 25 godzin lub Mefloquine była stosowana w ciągu ostatnich 7 dni. Artesunat to najszybsze działanie dostępnych związków. Czopki Artemisinins są teraz dostępne i są równie skuteczne jak lek do podawania pozajelitowego. W dwóch ostatnich badaniach porównawczych leczenie artemią wewnątrzmięśniową przyspieszyło usuwanie pasożyta, ale wydłużyło czas powrotu do zdrowia ze śpiączki (tylko nieznacznie) i nie zmniejszyło istotnie śmiertelności w porównaniu z chininą.

Wynik potwierdza, że ​​artemeter jest akceptowalną i dobrze tolerowaną alternatywą dla chininy w ciężkiej malarii, ale ostateczna ocena w odniesieniu do śmiertelności powinna czekać na systematyczny przegląd (metaanalizę) tych badań, jak również innych ostatnich badań. Bezpieczeństwo artemizyniny i jej pochodnych nie zostało określone w pierwszym trymestrze ciąży.

Zalecenia WHO dotyczące malarii JVIDR to kapsułki z lekiem artemerdamem przez 40 mg przez co najmniej trzy dni za pomocą pojedynczej dawki meflochiny. Ta strategia daje szybką początkową odpowiedź terapeutyczną, jednocześnie chroniąc związki artemetrów przed opornością, ponieważ drugi lek przeciwmalaryczny powinien eliminować resztkowy pasożyt.

Pyronaradyna (malarydyna):

Został opracowany przez chińską akademię medycyny zapobiegawczej w 1970 roku. Hamuje degradację hemoglobiny przez pasożyta. Pierwsze badanie kliniczne poza Chinami zostało opublikowane w Lancet (1996). FCT wynosił 3 dni, a PCT 4 dni. Dawka wynosi w sumie 1, 2 grama, 0, 3 g IM lub IV, 2 dawki w odstępie 8 godzin w pierwszym dniu i 0, 3 g OD w drugim i trzecim dniu.

Malarone:

Jest to połączenie Atovaquone (250 mg) i Proguanilu (100 mg). Został po raz pierwszy wprowadzony w Australii w 1998 roku. Połączenie jest synergistyczne i bardzo skuteczne. Dawka to 4 tabletki dziennie przez 3 dni.

Desferoksamina:

Chelatuje żelazo. Zwiększa klirens P. falciparum. W przypadku stosowania pojedynczego, szybkość nawrotu jest wysoka. Może być łączony z chininą. Przyspiesza pobudzenie u pacjentów z malarią mózgu.

Bulaquine:

Jest to produkt badawczy CDRI Lucknow. Działa na przetrwałej fazie tkankowej Pv i jest zalecany do radykalnego wyleczenia. Dawka wynosi 25 mg raz dziennie przez 5 dni.

Etaquine:

Jest to nowo opracowany długo działający lek podobny do prymachiny. Wkrótce będzie dostępna wkrótce po radykalnym wyleczeniu. Inne przeciwmalaryczne obejmują tetracyklinę, doksycyklinę, klindamycynę, mepakrynę, erytromycynę, benflumentol, hydroksypipra-chinę, trioksany, tetraoksany, nadtlenki i azytromycynę.

Malaria wielolekooporna:

Leki zalecane do stosowania to: meflochina, halofaneryna i chinina z tetracykliną. Trzydniowy kurs klindamycyny z chininą okazał się skuteczny w przypadku chorób endemicznych, ale istnieją wystarczające dowody ich skuteczności u osób nieodpornych.

Lek od Odporności Odwrotnej:

Blokery kanału wapniowego, takie jak nifedepina i werapamil, związki tricykliczne i blokery receptora H 1, takie jak cyproheptadyna, mogą skutecznie przezwyciężyć oporność na chlorochin. Penfluridol odwraca oporność na mielokinę. Nie przeprowadzono jednak żadnych badań klinicznych mających na celu wykazanie praktycznej użyteczności tych leków w podanym celu.

Ciąża i malaria:

Ciąża obniża odporność na malarię. Ciężka malaria występuje częściej, powodując dużą śmiertelność płodów i matek. Hipoglikemia jest powszechną i budzącą lęk komplikacją i powinna być ściśle monitorowana. W pierwszym trymestrze należy unikać większości leków. Jeśli życie matki jest zagrożone, można zastosować dowolny lek i przerwać ciążę. Bezpieczne leki w czasie ciąży obejmują chlorochinę, chininę i proguanil.

Istnieją również dowody na to, że meflochina jest bezpieczna w drugim i trzecim trymestrze. Sulfadoksyna-pirymetamina jest bezpieczna w drugim trymestrze, ponieważ może wytrącać kernicterus, jeśli zostanie użyta w trzecim trymestrze. Przeciwwskazane leki obejmują prymachinę i halofanterynę.

Terapia wspomagająca i leczenie powikłań:

Objawy kliniczne ostrej malarii zależą od wieku. Hipoglikemia, drgawki i ciężka niedokrwistość występują stosunkowo częściej u dzieci. Ostra niewydolność nerek, żółtaczka i obrzęk płuc są częstsze u dorosłych. Malaria mózgowa, wstrząs i kwasica, które mogą zakończyć się w czasie zatrzymania oddechu, mogą wystąpić w każdym wieku. Dorośli są bardziej podatni na przeciążenie płynem i niekardiogenny obrzęk płuc, ale odwodnienie i hipowolemia przyczyniają się do niedociśnienia i wstrząsu (szczególnie u dzieci) i mogą przyspieszyć ARF wynikającą z ostrej martwicy cewkowej lub ATN (szczególnie u dorosłych).

Po ponownym uwodnieniu CVP należy utrzymywać na około 5 cm wody (ciśnienie okluzji w tętnicy płucnej, poniżej 15 mm Hg). Gdy wystąpi hiperabsolaktyczny ARF z innymi objawami dysfunkcji narządu życiowego, dializa powinna być natychmiast rozpoczęta.

Hipoglikemia występuje u około 8% dorosłych iu 25% dzieci, u wszystkich pacjentów należy podać wlew podtrzymujący w wysokości od 5% do 10% glukozy. Częstość występowania napadów wynosi od ponad 80% u niemowląt do mniej niż 20% u dorosłych. Napady padaczkowe należy niezwłocznie leczyć za pomocą diazepamu IV. "Rozległe hemolizę i szybko rozwija się niedokrwistość". Krew powinna zostać przetoczona, jeśli hematokryt spadnie poniżej 20%. Preferowana jest transfuzja świeżej krwi, szczególnie w przypadku wyraźnego krwawienia z powodu DIC lub owrzodzenia stresowego.

Transfuzję wymiany należy rozpocząć, gdy parazytemia przekroczy 15 procent. Można również rozważyć parazytemię od 5 do 15 procent, gdy występują oznaki złego rokowania. Infekcje bakteryjne są częste i mogą prowadzić do posocznicy. To powinno być leczone odpowiednimi antybiotykami wraz z korektą hemodynamiczną.

Zarządzanie skomplikowanym P. Falciparum:

W przypadkach oporności na powyższe leki oraz w ciężkiej i powikłanej malarii Pf, chinowy chlorowodorek podaje się przez 7 dni. Kobiety w ciąży są leczone za pomocą IV chininy w odpowiednich dawkach. Nie wywołuje poronienia w zalecanych dawkach.

Stosowanie nowych leków przeciwmalarycznych przez zarejestrowanego specjalistę medycznego:

Meflochina w przypadkach opornych na Pf tylko w stadium pierścienia (nie tylko w przypadku gametocytów) wydaje się na receptę przez wykwalifikowanego lekarza specjalistę, popartego raportem laboratoryjnym od wykwalifikowanego pasożytologa. Artemisinin i jego pochodne tylko w formie do wstrzykiwania (w celu zapobiegania niewłaściwemu stosowaniu) są dostępne w obszarach Pf o opornych ogniskach tylko w ciężkich i skomplikowanych przypadkach Pf. Konieczne jest uważne monitorowanie dystrybucji, a nawet wykwalifikowani i zarejestrowani lekarze powinni unikać bezkrytycznego stosowania tych leków.

Chemoprofilaktyka:

Tymczasowymi migrantami, w tym turystami do obszarów endemicznych i kobiet ciężarnych żyjących w obszarach endemicznych wysokiej malarii, są kandydaci do profilaktyki.

Reżim:

Obszary bez odporności na chlorochin:

Chlorochina w dawce nasycającej 10 mg / kg i 5 mg / kg w cotygodniowych odstępach, przez okres nie dłuższy niż trzy lata.

Obszary odporne na chlorochiny:

Chlorochina 5 mg / kg raz na tydzień z Proguanilem 1, 5 mg / kg na dobę. Profilaktykę chemiczną należy rozpocząć na tydzień przed pojawieniem się na obszarach endemicznych malarii, dla osób odwiedzających i w drugim trymestrze ciąży dla kobiet w ciąży. Powinien być kontynuowany do - miesiąca po porodzie w przypadku ciąży lub przebywania na obszarze endemicznym, a zakończył się kursem radykalnego leczenia.

Nowe cele chemioterapii:

Ze względu na zdolność malarii, pasożyta do rozwijania odporności na dostępne leki, istnieje pilna potrzeba opracowania nowych i silnych środków przeciw malarii.

Niektóre leki, które prawdopodobnie zostaną wprowadzone w niedalekiej przyszłości, to:

za. WR-33063 (9 - fenantrenowy metanol), który utwardził 80% ochotników szczepami MDR.

b. WR-30090 (powiązany z WR - 33063), który wyleczył 90 procent ochotników.

do. Proteazy Malarialne, które są wymagane do rozerwania i ponownej inwazji erytrocytów przez merozoit i do degradacji hemoglobiny przez wewnątrz-erytrocytowe trofozoity. Inhibitory proteaz asparaginowych i cysteinowych mają działanie synergistyczne na hamowanie wzrostu hodowanych pasożytów malarii i mogą zapewniać najbardziej skuteczny reżim chemioterapeutyczny.

re. WR-238, 605, nowa 8-amino-chinolina jest dziesięć razy bardziej aktywna jako lek hypozozytobójczy niż prymachina, a także ma działanie schizontobójcze we krwi. Fazy ​​I zostały już uruchomione.

Wniosek:

Będzie to wymagało czegoś więcej niż tylko opracowania nowych środków przeciwmalarycznych, aby zwalczyć globalne zagrożenie malarią. Wielokrotne wysiłki skierowane na kontrolę wektorową, zapobieganie transmisji i wczesne wykrywanie oraz natychmiastowe leczenie będą wymagane, aby osiągnąć nawet pozory kontroli.

Jednak rozwój leków zawsze pozostanie ważnym elementem tych starań, aby zmniejszyć chorobowość i umieralność z powodu tej choroby. Oporność na leki nadal będzie stanowić problem na przyszłość. Jest mało prawdopodobne, że kiedykolwiek powstanie idealny środek przeciwmalaryczny bez możliwości oporu. Odpowiedzialne stosowanie nowych leków ma zasadnicze znaczenie, jeśli nie mają one stać się tak klinicznie zagrożone, jak dzisiaj chlorochinina.