Neoplastyczne zespoły neurologiczne

Neoplastyczne zespoły neurologiczne!

W pierwszej połowie XX wieku wielu autorów zasugerowało, że kilka zaburzeń neurologicznych związanych jest z nowotworami ogólnoustrojowymi.

W latach osiemdziesiątych w surowicy i CSF wykryto specyficzne autoprzeciwciała reagujące zarówno z guzami, jak iz układem ośrodkowych nerwów. Niektóre nowotwory układu nerwowego eksprymują pewne antygeny, które są normalnymi antygenami układu nerwowego. Odpowiedzi immunologiczne indukowane przeciwko takim antygenom nowotworowym reagują krzyżowo z normalnymi antygenami układu samo-nerwowego i powodują szereg zaburzeń neurologicznych. Jest to forma "molekularnej mimikry" (patrz dyskusja w stwardnieniu rozsianym).

Normalne antygeny układu samo-nerwowego, które ulegają ekspresji ektopowo przez nowotwory poza układem nerwowym, są określane jako "antygeny onkononowe". Ogólnie rzecz biorąc, u wielu pacjentów objawy neurologiczne poprzedzają rozpoznanie raka.

Zwykle po ostrym wystąpieniu objawów neurologicznych następuje progresja od tygodni do miesięcy, ostatecznie osiągając plateau upośledzenia neurologicznego. Opisano specyficzne zespoły kliniczne, chociaż występują znaczne nakładania. Pacjenci mogą mieć limficzne zapalenie mózgu, ogniskowe zapalenie mózgu, zapalenie mózgu pnia mózgu, dysfunkcję neuronu ruchowego, subtelną neuropatię czuciową, dysfunkcje autonomiczne lub zespół miastenii Lamberta-Eatona.

Rola autoprzeciwciał w patogenezie chorób paraoplastycznych wykazano jednoznacznie tylko w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona. Patogenna rola innych autoprzeciwciał w zespołach para-nowotworowych nie jest znana, chociaż docelowe antygeny są wyrażane zarówno w neuronach, jak i nowotworach. Niektóre przeciwciała antyneuronalne mogą być stosowane jako markery diagnostyczne poszczególnych zespołów Para-neoplastycznych i kierować poszukiwaniem określonych guzów.

Częstość występowania zespołu Para neoplastycznego nie jest znana. Postępująca ewolucja zaburzeń neurologicznych może doprowadzić do śpiączki i śmierci u niewielu pacjentów. Wielu pacjentów cierpi na ciężkie upośledzenie neurologiczne. Nie wykazano skuteczności terapii ukierunkowanej na hamowanie odpowiedzi autoimmunologicznej. Skuteczne leczenie związanego z tym nowotworu za pomocą chirurgii lub chemioterapii może spowolnić lub zatrzymać progresję zespołu neurologicznego.

Tabela 32.2 wymienia autoprzeciwciała biorące udział w Para neoplastycznych zaburzeniach neurologicznych. Z tych autoprzeciwciał obserwowano dużą liczbę pacjentów z kanałem wapniowym bramkowanym napięciowo, skierowanym przeciw Hu, anty-Yo i anty-P / Q (VGCC). Wartość predykcyjna tych autoprzeciwciał w identyfikacji poszczególnych typów zespołów neurologicznych i nowotworów została dobrze ustalona. Te przeciwciała są zazwyczaj wykrywalne zarówno w surowicy jak i CSF.

PNNS nie jest spowodowane przez przerzuty nowotworowe w tkance nerwowej, infekcje oportunistyczne, powikłania terapii nowotworowej lub niedożywienie. Początek PNN może być dramatyczny, w wyniku czego w ciągu kilku tygodni, a nawet w ciągu kilku dni pojawiają się objawy, które mogą być głęboko dezaktywujące.

Niektóre PNNS są związane z określonym rodzajem nowotworów; a jeden nowotwór może być związany z więcej niż jednym PNNS (np. SCLC są związane z wieloma nowotworami, w tym limficznym zapaleniem mózgu, ataksją móżdżku, opsoklonie mączniakowatym, mielopatią martwiczą, neuropatią czuciową, neuropatią autonomiczną i LEMS.

Rozpoznanie PNNS u pacjenta opiera się na następujących cechach:

ja. Obecność rozpoznanego klinicznego paranowotworowego zespołu neurologicznego.

ii. Wykluczenie innych zaburzeń związanych z rakiem.

iii. Odpowiednie badania, takie jak wykrywanie swoistych przeciwciał i badania neurologiczne w celu określenia anatomicznego rozmieszczenia choroby.

Limbiczne zapalenie mózgu:

Limbiczne zapalenie mózgu występuje w wielu PNNS. Limbiczne zapalenie mózgu może wystąpić samodzielnie lub może się pokrywać z zespołami, które obejmują również pnia mózgu, móżdżek, rdzeń kręgowy i zwoje korzeni tylnych. Pacjenci występują z napadami drgawkowymi, dezorientacją, zespołami psychiatrycznymi (pobudzenie, halucynacje, depresja, lęk i zmiany osobowości) lub poważną utratą pamięci krótkoterminowej.

Remisje są rzadkie i mogą wystąpić zaostrzenia. Limbiczne zapalenie mózgu jest najczęściej związane z SCLC, a rzadziej z rakiem jąder, grasiczakiem, chorobą Hodgkina, rakiem piersi, rakiem okrężnicy i rakiem pęcherza. Niektóre przypadki limbicznego zapalenia mózgu nie mają żadnego powiązanego raka.

Przeciwciała anty-Hu są obecne w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym wielu pacjentów z Para-nowotworowym limbicznym zapaleniem mózgu. Pacjenci z limbicznym zapaleniem mózgu
i / lub zapalenie mózgu trzonu pnia mózgu i rak jądra mogą mieć przeciwciała IgG w surowicy, które wiążą się z Ma2 (białko cytoplazmatyczne i jądrowe o 40 KD), które ulega ekspresji zarówno w tkankach mózgu, jak iw guzach jąder.

Para neoplastycznych zwyrodnień móżdżku:

Dziewięćdziesiąt procent zwyrodnienia móżdżku (PCD) występuje w przypadku SCLC, chłoniaka Hodgkina, raka piersi lub jajnika. Pacjenci zwykle występują z podostrym początkiem zaburzeń móżdżkowo-móżdżkowych składających się z oczopląsu, ataksji okrężniczej, mowy dysarthrycznej oraz ataksji kończyn i chodu. Objawy zwykle postępują w ciągu kilku tygodni i ostatecznie ustabilizują się, pozostawiając pacjenta poważnie niepełnosprawnego. Występuje rozproszona utrata komórek Purkinjego. Może również wystąpić utrata neuronów w warstwie komórek ziarnistych i głębokich jądrach móżdżku. Mankulację okołonaczyniową obserwowano w móżdżku i leptomeningach.

PCD może być związany z przeciwciałami IgG anty-Yo, anty-Tar lub anty-glutaminianem (mGluRl) w surowicy i CSF. Antygeny Yo ulegają ekspresji w cytoplazmie komórek Purkinjego (Golgi) i proksymalnych dendrytach, ale nie w jądrze. Zespoły PCD rzadko poprawiają się po leczeniu.

Paraneoplastic Opsoclonus-Myoclonus:

Paraneoplastyczne zaburzenie opsoklonie-mioklonie (POM) jest znane jako "zespół tańczących oczu tańczących stopy". Opsokloniczne ruchy oczu to mimowolne, o wysokiej amplitudzie, arytmiczne, wielokierunkowe, sprzężone sakady. Zespół ten może wystąpić samodzielnie lub jako składnik innych PNNS, w tym limbicznego lub pnia mózgu zapalenia mózgu. POM występuje u 2% małych dzieci z nerwiakiem niedojrzałym i może poprzedzać odkrycie nowotworu. 50 procent dzieci z jaskinią neurologiczną z portu POM. Opisano przeciwciała skierowane przeciw włóknom nerwowym.

U dorosłych zespoły opsoklonii / mioklonii mogą występować w związku z nowotworami płuc (przeciwciała anty-Hu), piersi (przeciwciała atipowe), grasicą, komórkami limfatycznymi, jajnikami, macicą i pęcherzem. Klonazepam i / lub walproinian mogą być użyteczne do kontrolowania objawów opsoklonii i mioklonii.

Retinopatia związana z rakiem:

U pacjentów z retinopatią związaną z rakiem (CAR) utrata wzroku (jednostronna lub obustronna, symetryczna lub asymetryczna) występuje stopniowo lub stopniowo w ciągu tygodni lub miesięcy. Występuje poważna utrata wewnętrznych i zewnętrznych segmentów prętów i stożków z powszechną degeneracją zewnętrznej warstwy jądrowej.

CAR występuje głównie w przypadku SCLC (90%), ale może również wystąpić w przypadku czerniaka i nowotworów ginekologicznych. U pacjentów z CAR / SCLC, poliklonalne przeciwciała IgG skierowane są przeciwko zdrycy, swoistemu dla fotoreceptora 23-DC białku wiążącemu wapń. Glukokortykoidy powodują łagodną do umiarkowanej poprawę u większości pacjentów.

Myopatia paroplazmatyczna:

Para miopatia neoplastyczna jest rzadkim zaburzeniem, które stanowi ostry wstrząs kręgosłupa. Dysfunkcja rdzenia kręgowego rośnie i szybko postępuje. Nowotwory (chłoniak, białaczka lub rak płuca) mogą być wykrywane u pacjenta przed wystąpieniem miopatii lub w następstwie rozwoju miopatii.

Zespół sztywnej osoby:

Niewielu pacjentów z zespołem sztywnej osoby ma związane nowotwory, takie jak rak sutka, SCLC, grasiczak, choroba Hodgkina i rak okrężnicy. Przeciwciała IgG skierowane przeciw amfifizycy wykryto w surowicy niektórych pacjentów z zespołem sztywnej osoby, głównie z rakiem piersi.

Subaiczna neuropatia czuciowa:

Subostryczna neuropatia czuciowa (SSN) objawia się drętwieniem i bólem, który ewoluuje w sposób progresywny w ciągu 1-8 tygodni. SSN może występować w izolacji. Jednak SSN jest zwykle związany ze znakami ośrodkowego układu nerwowego, od łagodnego oczopląsu do ciężkiej encefalopatii. Przeciwciała surowicy IgG przeciw Hu, które wiążą się z białkami jądrowymi Hu (35-40 KD) są charakterystyczne dla SSN i ​​są użyteczne w diagnozie. Stawkę SSN z przeciwciałami anty-Hu prawie zawsze kojarzy się z nowotworem, zwłaszcza z drobnokomórkowym rakiem płuc.

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona:

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona (LEMS) jest chorobą autoimmunologiczną. Około 50 procent pacjentów z LEMS ma powiązane nowotwory. Przeciwciała IgG surowicy wobec bramkowanych napięciem kanałów wapniowych P / Q (VGCC) terminali nerwów ruchowych występują u około 90 procent pacjentów z LEMS i 100 procent pacjentów z LEMS związanych z nowotworem. Cząsteczki VGCC mogą ulegać ekspresji w nowotworach, a autoprzeciwciała mogą być indukowane przeciwko cząsteczkom VGCC nowotworu. Chirurgiczna resekcja guza prowadzi do zwiększonego uwalniania acetylocholiny z końcówek presynaptycznych.

Myasthenia Gravis:

Myasthenia gravis jest związana z grasicą u 10 do 15 procent pacjentów. Komórki podobne do mięśni (komórki mioidalne) w obrębie grasicy mają na powierzchni receptory acetylocholiny. Receptory acetylocholiny na komórkach mioidalnych mogą służyć jako antygeny auto i wyzwalać powstawanie przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholiny.

Przeciwciała anty-Hu:

Przeciwciało zostało nazwane anty-Hu po pierwszym pacjencie, u którego zostało wykryte. Anty-Hu jest poliklonalnym przeciwciałem IgG wiążącym się z dopełniaczem. Przeciwciało reaguje z antygenami w jądrze zarówno neuronów, jak i drobnokomórkowego raka płuc (SCLC), oszczędzając jądro i cytoplazmę. Analiza Western blot, z wykorzystaniem ludzkich lub szczurzych neuronalnych lizatów nukleinowych, daje potrójne pasmo w 38-40 regionach KD.

Surowicę przeciwciał anty-Hu wykrywa się przy wyższych mianach (> 1: 500) u pacjentów z paraneoplastycznym zapaleniem mózgu i rdzenia i neuropatią czuciową (PEM / SN) i SCLC. W większości przypadków zaburzenia neurologiczne pojawiają się przed (około 4 miesiące) wykryciem raka.

Niskie miana przeciwciał przeciwko Hu wykrywa się u około 15% pacjentów z SCLC bez żadnych objawów neurologicznych. PEM / SN reprezentuje wieloogniskowe zaburzenie neurologiczne, w którym uczestniczy wiele obszarów centralnego i obwodowego układu nerwowego, tworząc kombinację objawów mózgowych, móżdżkowych, pnia mózgu i rdzenia kręgowego.

Antygen 4 Hu został sklonowany:

HuD, HuC, Hel-N1 i Hel-N2. Antygeny te są członkami rodziny ludzkich neuronalnych białek wiążących RNA, homologicznych do embrionalnego, letalnego, nieprawidłowego białka wzrokowego Drosophila (mucha), które bierze udział w prawidłowym rozwoju OUN Drosophila. Prawdopodobnie przeciwciała anty-Hu mogą zmieniać wytwarzanie tych białek, które mogą być niezbędne do rozwoju, dojrzewania i utrzymania układu nerwowego kręgowca.

Przeciwciała anty-Yo:

Przeciwciała anty-Yo są poliklonalnymi przeciwciałami IgG wiążącymi dopełniacz. Przeciwciała anty-Yo wykryto po raz pierwszy u dwóch pacjentów z Para-nowotworową degeneracją móżdżkową (PCD) i rakiem jajnika. PCD z przeciwciałami anty-Yo występują u kobiet z nowotworami piersi i jajników. Początek zaburzeń neurologicznych jest ostry (od tygodni do miesięcy) i charakteryzuje się dysfunkcją mózgu móżdżku objawiającą się ataksją kończyn i kończyn, niewyraźną mową i oczopląsem.

Pośrednia immunohistochemia:

Przeciwciała anty-Yo powodują grubo ziarniste barwienie cytoplazmy komórek Purkinjego i proksymalnych dendrytów ludzkich lub szczurzych odcinków móżdżku; a barwienie oszczędza jądro. W analizie Western blot przeciwciała anty-Yo wytwarzają dwa prążki w 32-34 KD i 62-64 regionach KD z ekstraktów komórkowych Purkinjego lub ekstraktów móżdżku.

Przeciwciała anty-Yo wiążą się z grupami rybosomów, aparatem Golgiego i ziarnistą retikulum endoplazmatyczną komórek Purkinjego. Geny dwóch antygenów Yo zostały sklonowane, a produkty genów zwane są białkami spokrewnionymi z móżdżkiem CDR1 (CDR-34; 34 KD) i CDR2 (CDR-62; 62 KD).

Przeciwciała anty-Ri:

Przeciwciała anty-Ri są przeciwciałami antyneuronalnymi, które reagują ze wszystkimi neuronalnymi jądrami OUN, z wyjątkiem jądra zwojów korzeni grzbietowych. Stwierdzono, że przeciwciała przeciwko Ant są obecne u pacjentów z ataksją Para neoplastyczną i opsoklonusem (zaburzenie ruchu gałek ocznych, charakteryzujące się mimowolnymi, koniugowanymi, wielokierunkowymi sakkadami) związanymi z rakiem piersi.

W Western blot ekstraktów neuronalnych, przeciwciała Ri reagują z dwoma pasmami przy 55 KD i 80 KD. Sekwencje kodujące białko neuronalne rozpoznawane przez przeciwciała anty-Ri zostały sklonowane, a rekombinowana sekwencja białka klonowanej sekwencji jest nazywana "Nova". Białko to jest homologiczne do białka wiążącego RNA hnRNPK.

Przeciwciała przeciw Amphiphysin:

Przeciwciała anty-amfifozyny znaleziono w surowicy kobiet z zespołem Para-neoplastycznego sztywnego osobnika i rakiem sutka. Stwierdzono również, że przeciwciała przeciwko amfifozynie występują u pacjentów z zaburzeniami paraneoplastycznymi i drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC). Amphyphysin to białko związane z pęcherzykami synaptycznymi o wielkości 128 kDa.

Przeciwciała anty-CV2:

Przeciwciała anty-CV2 są wykrywane u pacjentów z ostrą ataksją i drobnokomórkowym rakiem płuca lub grasicą. Głównym zespołem neurologicznym jest subtelny zespół móżdżkowy, chociaż kilka przypadków ma limficzne zapalenie mózgu lub zespół miasteniczny Lamberta-Eatona.

Na dojrzałych skrawkach mózgu przeciwciała CV2 znakują cytoplazmę oligodendrocytów; a przeciwciała reagują z białkiem o masie 66 KD nowonarodzonego mózgu szczura na Western blot. Antygen (para neoplastyczne białko oligodendrocytu z 66 KD-POP66) jest specyficznie wyrażany przez subpopulację oligodendrocytów, a nie przez neurony.

Przeciwciała anty-Ta:

Przeciwciała Ta są wykrywane u pacjentów z zapaleniem mózgu limbicznym i mózgu związanym z rakiem jąder. Przeciwciała Ta rozpoznają białko neuronalne 40 KD obecne w jądrze i cytoplazmę neuronów. Przeciwciała Ta umożliwiły klonowanie białka Ma2, które ulega ekspresji zarówno w guzach mózgu, jak iw jądrach pacjentów z Para-nowotworowym limbicznym zapaleniem mózgu i przeciwciałami Ta. Funkcja białka Ma2 nie jest znana.

Przeciwciała anty-Tr:

Przeciwciała anty-Tr wykazano w niektórych przypadkach paraneoplastycznych chorób móżdżkowych (PCD) związanych z chorobą Hodgkina. Przeciwciała anty-Tr wybarwiają charakterystyczny kropkowany wzór, cytoplazmą komórek Purkinjego i neuronów warstwy cząsteczkowej szczurzego mózgu; brak reaktywności jest wykrywalny przez immunoblot.