Nadwrażliwość typu III i jej mechanizm

Nadwrażliwość typu III i jej mechanizm!

Kompleksy antygen-przeciwciało (kompleksy immunologiczne):

Kompleksy antygen-przeciwciało lub kompleksy immunologiczne powstają, gdy przeciwciała wiążą się z antygenami. Każda cząsteczka immunoglobuliny może łączyć się z dwoma identycznymi antygenami w regionach Fab.

Rozpuszczalne cząsteczki antygenu są sieciowane przez cząsteczki przeciwciał w celu utworzenia siatki (ryc. 17.1).

Usuwanie krążących kompleksów odpornościowych:

Kompleksy antygen-przeciwciało utworzone w krążeniu powinny zostać usunięte. W przeciwnym razie kompleksy immunologiczne mogą gromadzić się w obiegu, a taka sytuacja jest szkodliwa dla gospodarza. Region Fc przeciwciała związanego z antygenem aktywuje klasyczny układ dopełniacza, powodując tworzenie C3b. Aktywacja dopełniacza przez kompleksy immunologiczne pomaga w skutecznym usuwaniu kompleksów immunologicznych z krążenia.

ja. Makrofagi mają receptory powierzchniowe dla regionu C3b i Fc przeciwciała. Poprzez receptory C3b i receptory Fc makrofagi w śledzionie pochłaniają kompleksy immunologiczne w obiegu i je degradują.

ii. Kompleksy immunologiczne również wiążą się z RBC poprzez receptory dopełniacza CR1 na błonie RBC. Komórki kwasu siateczkowo-śródbłonkowego w wątrobie usuwają kompleksy immunologiczne związane z RBC (ryc. 17.2A i B).

iii. Klasyczna aktywacja dopełniacza hamuje tworzenie się w kompleksie wytrącających się kompleksów immunologicznych, a alternatywna aktywacja szlaku solubilizuje już utworzone kompleksy immunologiczne. W ten sposób unika się tworzenia większych sieci kompleksów immunologicznych i wynikającego z nich osadzania tych większych krat w tkankach.

Odkładanie tkanek kompleksów immunologicznych:

Dopóki kompleksy immunologiczne są obecne w obiegu, nie są szkodliwe dla gospodarza. Działania niepożądane występują, gdy kompleksy immunologiczne gromadzą się w tkankach. Po złożeniu w tkankach kompleksy aktywują wiele silnych mediatorów zapalenia powodujących napływ neutrofili i monocytów do miejsca osadzania.

↓

Neutrofile i monocyty próbują wchłonąć kompleksy immunologiczne.

↓

Podczas próby pochłaniania kompleksów immunologicznych fagocyty uwalniają toksyczne produkty metabolitów tlenu oraz różne proteazy i enzymy, które powodują uszkodzenie tkanki w miejscu osadzania kompleksu immunologicznego.

Przyczyny depozycji kompleksów immunologicznych w tkankach nie są dokładnie znane. Co więcej, miejsce odkładania się kompleksów immunologicznych w tkankach jest różne w różnych chorobach (np. W układowym toczniu rumieniowym, kompleksy immunologiczne osadzają się głównie w kłębuszkach nerkowych, w reumatoidalnym zapaleniu stawów kompleksy osadzają się w stawach, podczas gdy nerki są oszczędzane).

Ryc. 17.1: Tworzenie kraty przez kompleksy immunologiczne.

Antygen może mieć na swej powierzchni dwa lub więcej niż dwa epitopy. W związku z tym dwie lub więcej cząsteczek przeciwciał może wiązać się z jednym antygenem. Każde przeciwciało ma dwa ramiona Fab. W związku z tym każda cząsteczka przeciwciała może wiązać się z epitopami na dwóch cząsteczkach antygenu. Zatem wiązanie wielu cząsteczek przeciwciał z wieloma antygenami powoduje tworzenie siatek

Zwykle kompleksy immunologiczne są usuwane przez jednojądrzaste układy fagocytujące, szczególnie w wątrobie i śledzionie. Zasadniczo większe kompleksy są szybko usuwane w ciągu kilku minut, podczas gdy mniejsze kompleksy krążą przez dłuższy czas. Chociaż kompleksy immunologiczne mogą utrzymywać się w krążeniu przez dłuższe okresy, prosta trwałość zwykle nie jest szkodliwa; Problemy pojawiają się, gdy gromadzą się w tkankach.

Czynniki odpowiedzialne za odkładanie się kompleksów immunologicznych w tkankach nie są jasno rozumiane.

ja. Rozmiar kompleksów immunologicznych może odgrywać ważną rolę w depozycji tkanek kompleksów immunologicznych. Bardzo duże kompleksy (utworzone w dużym nadmiarze przeciwciała) są szybko usuwane z obiegu przez fagocyty, a zatem są stosunkowo nieszkodliwe.

Kompleksy o małej i średniej wielkości (utworzone z niewielkim nadmiarem antygenu) krążą dłużej i wiążą się mniej chętnie z komórkami fagocytującymi. Dlatego sugeruje się, że małe kompleksy utworzone w niewielkim nadmiarze antygenu mogą odpowiadać za odkładanie się kompleksów immunologicznych w tkankach.

Inne czynniki, które mogą wpływać na odkładanie się kompleksów w tkankach, to:

ja. Ładunek kompleksów immunologicznych

ii. Waleczność antygenu

iii. Awidność przeciwciała

iv. Powinowactwo antygenu do różnych składników tkankowych

v. Trójwymiarowa (siatka) struktura kompleksów immunologicznych.

Mechanizm nadpobudliwości typu III:

Czynniki odpowiedzialne za odkładanie się kompleksów immunologicznych w różnych tkankach nie są w pełni znane. Kompleksy immunologiczne osadzają się w kłębuszkach nerkowych, stawach i małych naczyniach krwionośnych. Kompleksy deponowane w tkankach aktywują klasyczną kaskadę dopełniacza (poprzez wiązanie CI z regionem Fc immunoglobuliny w kompleksie).

Aktywacja klasycznego szlaku dopełniacza prowadzi do następujących zdarzeń:

Fig. 17.2A i B: Usuwanie krążących kompleksów immunologicznych (CIC) przez makrofagi w śledzionie i wątrobie.

(ZA) Wiązanie przeciwciała z antygenem (i tworzenie kompleksów immunologicznych) aktywuje klasyczny szlak dopełniacza. Fragmenty C3b utworzone podczas aktywacji dopełniacza padają na powierzchnię antygenów. Błona RBC ma receptory dla C3b. Cząsteczki C3b na powierzchni antygenów wiążą się z receptorami C3b na błonie RBC.

Tak więc krążące kompleksy immunologiczne są związane z RBC poprzez receptory C3b i C3b i (B) Ponieważ RBC porusza się przez sinusoidy wątroby i śledziony, makrofagi wyściełające sinusoidy wiążą się z regionami Fc CIC poprzez receptory Fc na błona makrofagowa (receptory dopełniacza na membranie makrofagowej również wiążą się z komponentami dopełniacza w CIC).

Makrofag usuwa kompleksy immunologiczne z błony RBC i pochłania CIC. CIC ulegają degradacji w makrofagach.

ja. Infiltracja neutrofili (przez C5a, chemotaktyczny fragment dopełniacza) do miejsca odkładania się kompleksu immunologicznego.

ii. Przyciągane neutrofile próbują pochłonąć kompleksy immunologiczne. Ponieważ kompleksy osadzają się na tkankach, neutrofile nie mogą wchłonąć kompleksów. W konsekwencji, neutrofile uwalniają liczne kompleksy (takie jak prostaglandyny, enzymy lizosomalne i wolne rodniki tlenowe). Substancje te uszkadzają tkanki w miejscu odkładania się kompleksu immunologicznego (ryc. 17.3A do C).

Ponieważ wykorzystuje się białka dopełniacza w surowicy, poziomy dopełniacza w surowicy są zwykle zmniejszone w chorobach kompleksu immunologicznego podczas aktywnej fazy choroby.

Fig. 17.3A do C: Odkładanie krążącego kompleksu immunologicznego na błonie podstawnej kłębuszka nerkowego i następującego po nim zniszczenia błony podstawnej za pośrednictwem kompleksu immunologicznego.

(A) Specyficzne przeciwciała wiążą się z antygenami w krążeniu i tworzą CIC. Depozyty CIC osadzają się na błonie podstawnej kłębuszków nerkowych. Ze względu na wiązanie antygen-przeciwciało, aktywuje się klasyczny szlak dopełniacza, a fragmenty dopełniacza, które tworzą się podczas aktywacji dopełniacza, prowadzą do późniejszego uszkodzenia błony podstawnej.

Fragmenty C3a i C5a działają jako chemotaksyny i przyciągają neutrofile do miejsca odkładania CIC, (B) Fragment C3b utworzony podczas aktywacji dopełniacza spada na błonę podstawną. Przyciągnięta neutrofila wiąże się z C3b poprzez swoje receptory C3b i (C) Neutrofile próbują pochłonąć CIC i podczas tego procesu neutrofile uwalniają enzymy proteolityczne i inne toksyczne substancje w miejscu osadzania CIC, które niszczy błonę podstawną

Region Fc przeciwciała w kompleksie immunologicznym wiąże się z receptorem Fc na płytce krwi i prowadzi do następujących zdarzeń:

ja. Płytki krwi gromadzą się i powodują krzepnięcie krwi. W konsekwencji małe naczynia krwionośne są zatkane skrzepami krwi. Rozerwanie małych naczyń krwionośnych może doprowadzić do krwotoku w miejscu.

ii. Płytki krwi uwalniają wazoaktywne aminy i czynniki wzrostu komórek tkanki. Te czynniki wzrostu mogą być odpowiedzialne za proliferację komórkową występującą w niektórych chorobach kompleksów immunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i toczniowe zapalenie nerek.

iii. Zwiększenie przepuszczalności naczyń (przez anafilooksyny C3a i C5a).

Kompleksy immunologiczne w krążeniu mogą osadzać się w różnych tkankach i prowadzić do zapalenia z udziałem kompleksu immunologicznego w zdeponowanych miejscach.

ja. Osadzanie się krążących kompleksów immunologicznych w błonach maziowych stawów powoduje stany zapalne stawów (artretyzm).

ii. Osadzanie się krążących kompleksów immunologicznych w nerkowej błony podstawnej kłębuszków powoduje zapalenie kłębuszków nerkowych.

iii. Osadzanie się krążących kompleksów immunologicznych w naczyniach krwionośnych skóry i innych narządów powoduje stan zwany zapaleniem naczyń. Badania immuno-fluorescencyjne tkanek wykazują odkładanie się antygenu, przeciwciała i fragmentów dopełniacza w zmianach spowodowanych odkładaniem się kompleksu immunologicznego.

Choroby układu immunologicznego:

Określenie "choroby pośredniczone przez kompleks immunologiczny" odnosi się do grupy chorób, o których uważa się, że pośredniczą w depozycji kompleksów immunologicznych w tkankach.

Pierwszą chorobą człowieka, w której uważa się, że krążące kompleksy immunologiczne pełnią patogenną rolę, była choroba posurowicza. Clemens von Pirquet i Bela Schick opisali swoje doświadczenia (w monografii "Die Serumkrankheit") z użyciem końskiej toksyny przeciwbłoniczej u dzieci.

Okazało się, że 8 do 13 dni po podskórnym wstrzyknięciu końskiej surowicy przeciw błonicy, dzieci rozwinęły gorączkę, złe samopoczucie, skórne wykwity, bóle stawów, leukopenię, powiększenie węzłów chłonnych i albuminurię.

Zasugerowali, że wzorzec reakcji był spowodowany oddziaływaniem przeciwciała gospodarza (które powstało w 8 dni po wstrzyknięciu surowicy końskiej) z białkami surowicy końskiej. Uważali, że ta interakcja doprowadziła do odkładania kompleksów antygen-przeciwciało w tkankach, powodując uszkodzenie tkanki. Ale technologia, aby udowodnić tę koncepcję, nie była wtedy dostępna.

Reakcja Arthusa:

Reakcję Arthusa można zdefiniować jako zlokalizowany obszar martwicy tkanki, powstały w wyniku ostrego zapalenia naczyń, wywoływanego zwykle przez skórę. (Zapalenie naczyń krwionośnych nazywa się zapaleniem naczyń). W 1903 r. Nicholas-Maurice Arthus hiperimmunizował królika białkiem.

Następnie wstrzyknął białko śródskórnie temu samemu królikowi. Spowodowało to miejscowy stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia w skórę, które przechodziło w krwotoczne martwicze owrzodzenie skóry. Przeciwciała wytworzone przeciwko wstrzykniętemu białku wiążą antygen (wstrzyknięty śródskórnie) w skórze właściwej i tworzą kompleksy immunologiczne. Kompleksy immunologiczne wytrącały się jako ogniskowe osady w naczyniach krwionośnych i naprawiały uzupełnienie. Spowodowało to zlokalizowaną odpowiedź zapalną o podłożu immunologicznym, zwaną reakcją Arthusa.

Reakcja arthusa powoduje obrzęk (i być może również krwotok) ze źle zdefiniowanym brzegiem. Dotknięty obszar zawiera antygen, przeciwciało, składniki układu dopełniacza, neutrofile, monocyty, komórki plazmatyczne i płytki krwi. W miejscu tym płytki krwi mogą kumulować się i prowadzić do blokady naczyń i martwicy.

Reakcje Arthusa są jednak rzadkie u ludzi. U ludzi ograniczona forma reakcji Arthusa występuje w miejscach wstrzyknięcia alergenu podczas leczenia desensytyzacji alergii, w którym powtarzane wstrzyknięcia tego samego alergenu są podawane przez wiele miesięcy do lat.

Serum Sickness:

Choroba posurowicza była powszechną chorobą w epoce preantybiotycznej, kiedy antysurowice hodowane na zwierzętach były stosowane w leczeniu wielu chorób zakaźnych i toksycznych chorób. Na przykład masywne dawki surowicy przeciw tężcowi (hodowanej na koniu) zostały podane osobom cierpiącym na tę chorobę.

Wstrzykiwane białka surowicy końskiej zostały rozpoznane jako obce antygeny przez układ immunologiczny leczonej osoby, a przeciwciała powstały przeciwko białkom surowicy konia. Te przeciwciała wiążą się z białkami surowicy końskiej w krążeniu i tworzą krążące kompleksy immunologiczne (CIC). CIC osadzone w tkankach i aktywowały układ dopełniacza prowadzący do uszkodzenia tkanki.

Objawy choroby posurowiczej występują od 7 do 10 dni po wstrzyknięciu surowicy. Pacjenci cierpią na gorączkę, powiększenie węzłów chłonnych oraz ból i obrzęk stawów. Choroba posurowicza jest chorobą samoograniczającą się i kończy się wraz z powstawaniem coraz więcej przeciwciał, a kompleksy immunologiczne mają tendencję do występowania w nadmiarze przeciwciał.

Obecnie choroba posurowicza występuje u pacjentów po przeszczepie, którzy otrzymują dożylne infuzje surowicy końskiej jako źródło przeciwciał przeciw limfocytom, które tłumią odrzucenie przeszczepu.

Wywołane lekami zmniejszenie serum:

Większość leków to słabe immunogeny, ponieważ są to małe cząsteczki o ciężarze cząsteczkowym poniżej dwóch tysięcy. Jednak lek może działać jako hapten przez połączenie z białkiem tkankowym w gospodarzu i indukować odpowiedź immunologiczną przeciwko kompleksowi białkiem gospodarz-lek.

Kompleksy immunologiczne zawierające lek, osadzają się na śródbłonkowych powierzchniach małych naczyń krwionośnych i aktywują klasyczny szlak dopełniacza, powodując miejscową odpowiedź zapalną w miejscu odkładania się kompleksów immunologicznych. Osadzanie się kompleksów immunologicznych w małych naczyniach krwionośnych powoduje zapalenie naczyń.

Zapalenie naczyń drobnych naczyń krwionośnych w kłębuszku nerkowym prowadzi do obecności krwinek czerwonych i moczu albuminy. Purpura (łacińskie słowo dla purpury) w skórze z powodu krwotoku z naczyń krwionośnych w skórze również wystąpić. Małe naczynia krwionośne skóry są zatkane skrzepami krwi. Biopsja skóry pokazuje odkładanie się IgG i C3 wokół małych naczyń krwionośnych.

Obecnie najczęstszymi przyczynami choroby pospolitej są antybiotyki, szczególnie penicylina i jej pochodne. Penicylina działa jak hapten. Haptenic penicillin wiąże się z białkami gospodarza i indukuje szybkie i silne tworzenie przeciwciał, co z kolei prowadzi do reakcji nadwrażliwości typu III. Inne leki powodujące chorobę posurowiczą to sulfonamidy, tiouracyle, hydantoiny, kwas p-aminosalicylowy, fenylbutazon, tiazydy i streptomycyna. Zagraniczne antysurowice i produkty krwi mogą także wywoływać chorobę posurowiczą.

Nadwrażliwość Zapalenie Pneumonitis (zewnętrzna alergiczna Aiveolitis; EAA):

Nadwrażliwość Zapalenie Płuc (HP) jest wywołanym immunologicznie zapaleniem miąższu płuc. Na ściany pęcherzykowe i końcowe drogi oddechowe wpływają wielokrotne wdychanie różnych organicznych pyłów i innych czynników. Wielu agentów uważa się za czynniki etiologiczne płuca rolnika. Wiele przypadków HP wiąże się z ekspozycją na ciepłolubne promieniowce. Spleśniałe siano, kiszonki, zboże i ptaki domowe są zwykle źródłem czynników sprawczych.

Surowice większości dotkniętych osób wytrącają przeciwciała przeciwko ekstraktom spleśniałego siana i to odkrycie sugeruje reakcję, w której pośredniczy III. (Po inhalacji antygenu kompleksy immunologiczne powstają lokalnie w płucach.) Jednakże istnieje wiele dowodów, które sugerują, że w HP, mechanizmy komórkowe również odgrywają ważną rolę. Biopsja płuc nie wykazuje cech zapalenia naczyń, obrazu stanu zapalnego zależnego od kompleksu immunologicznego.

Wczesna reakcja HP ​​charakteryzuje się zwiększonymi leukocytami jądrowymi w pęcherzykach płucnych i małych drogach oddechowych. Następnie komórki jednojądrzaste infiltrują do płuc i tworzą ziarniaki, co sugeruje wystąpienie klasycznej reakcji nadwrażliwości typu późnego z powodu wielokrotnego wdychania antygenów.

Badanie "osocza surowicy" przeciwko podejrzanym antygenom jest ważnym testem diagnostycznym. Skuteczne leczenie zależy od identyfikacji i uniknięcia antygenu.

Formacja kompleksu immunologicznego w zaburzeniach autoimmunologicznych:

W zaburzeniach autoimmunologicznych kontynuowane jest wytwarzanie autoprzeciwciał (z powodu utrzymującego się autoantygennego bodźca). W konsekwencji powstaje więcej kompleksów immunologicznych, a odkładanie się kompleksów w tkankach jest odpowiedzialne za jedną z ważnych komplikacji w zaburzeniach autoimmunologicznych.

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE):

Toczeń rumieniowaty układowy jest wieloukładową chorobą autoimmunologiczną związaną z szeregiem nieprawidłowości immunologicznych. Uważa się, że kompleksy immunologiczne utworzone w SLE odgrywają kluczową rolę w patofizjologii SLE. W SLE zwiększa się poziom krążącego kompleksu immunologicznego. Ponieważ wykorzystuje się składniki dopełniacza, poziom dopełniacza w surowicy zmniejsza się.

Zajęcie nerek jest częstą i poważną cechą SLE. Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów cierpiących na SLE ma zapalenie nerek. Kompleksy immunologiczne osadzają się w kłębuszkach nerkowych i powodują kłębuszkowe zapalenie nerek. Cechą charakterystyczną kompleksu immunologicznego kłębuszkowego zapalenia nerek jest "ziarnisty (guzkowaty-nierówny) wygląd kompleksów immunologicznych na błonie podstawnej".

Oprócz ciągłego tworzenia się kompleksów immunologicznych, wadliwe usuwanie kompleksów immunologicznych przez makrofagi w wątrobie i śledzionie może również być odpowiedzialne za zwiększony poziom krążących kompleksów immunologicznych i wynikające z tego odkładanie się tkanki w SLE.

Powstawanie kompleksu immunologicznego podczas infekcji:

Niektóre infekcje bakteryjne, wirusowe i pasożytnicze powodują ciągłą produkcję przeciwciał. To z kolei prowadzi do zwiększonego tworzenia krążących kompleksów immunologicznych (czynnik zakaźny-kompleks przeciwciał). Te kompleksy mogą osadzać się w tkankach i powodować uszkodzenia tkanek gospodarza.

Antygeny drobnoustrojowe powszechnie zaangażowane w krążenie w tworzeniu się kompleksu immunologicznego to:

ja. Streptococcus pyogenes (Streptococcus grupy A)

ii. Mycobacterium leprae

iii. Treponema pallidum

iv. Gatunki Plasmodium

v. Gatunki Trypanasoma

vi. Wirus Epstien-Barr

vii. Wirus zapalenia wątroby typu B

viii. Krwotoczny wirus dengi.

Ostra poczta Streptococcal kłębuszkowe zapalenie nerek:

Ostre post-streptokokowe zapalenie kłębuszków nerkowych następuje po infekcjach gardła lub skóry (np. Świerzb) jednym ze "nefrytogennych" szczepów hemolitycznego Streptococcus grupy AP. Biopsja nerki ujawnia "rozlany, endokapilarny, proliferacyjny kłębuszkowe zapalenie nerek". Kłębuszki są infiltrowane przez polimorfy i monocyty. Mikroskopia immunofluorescencyjna ujawnia odkłady IgG i C3. Dokładna natura zaangażowanego systemu antygen-przeciwciało nie jest znana. Najprawdopodobniej antygen pochodzi ze Streptococcus grupy A.

Podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia:

W ostrym bakteryjnym zapaleniu wsierdzia bakterie przebywają na zaworach serca przez przedłużony okres. W związku z tym układ odpornościowy jest stymulowany przez dłuższy okres w celu wytworzenia przeciwciał przeciw bakteriom. Kompleksy bakterii i przeciwciał są uwięzione w kłębuszkach nerkowych i powodują zapalenie kłębuszków nerkowych.

Malaria:

Przewlekłe lub powtarzające się infekcje malaryczne za pomocą Plasmodium falciparum mogą prowadzić do odkładania się kompleksów pasożyt-malaria przeciw malarii w nerkach. Następujące zapalenie kłębuszków nerkowych może powodować stan zwany zespołem nerczycowym.

Ogólne zasady leczenia złożonych chorób zapalnych:

1. Redukcja reakcji zapalnych:

Leki przeciwzapalne (takie jak aspiryna), niesteroidowe leki przeciwzapalne (takie jak indometacyna) i kortykosteroidy są stosowane w celu zmniejszenia reakcji zapalnych.

2. Tłumienie reakcji immunologicznych:

Kortykosteroidy i cytotoksyczne leki immunosupresyjne (takie jak cyklofosfamid, metotreksat, azatioprylinę) stosowane są w celu tłumienia odpowiedzi autoimmunologicznych, jednak toksyczność wywołana lekami immunosupresyjnymi i infekcjami występującymi wtórnie do immunosupresji powoduje większe komplikacje u pacjenta.

3. Usunięcie krążących kompleksów immunologicznych (plazmafereza):

Krew pacjenta zostaje usunięta i odwirowana. Supernatant w osoczu (zawierający kompleksy immunologiczne i przeciwciała) odrzuca się, a składnik komórkowy wraca do tego samego pacjenta. W ten sposób zmniejsza się ilość krążących kompleksów immunologicznych odpowiedzialnych za chorobę.

Plazmafereza łagodzi objawy tylko przez krótszy czas. Jednak sam proces autoimmunologiczny nie jest rozwiązywany przez plazmaferezę. Dlatego wcześniej objawy i objawy pojawiają się ponownie, a pacjent może potrzebować powtórnej plazmaferezy.