Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna: badania laboratoryjne i leczenie

Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna: badania laboratoryjne i leczenie!

U pacjentów z autoimmunologicznymi przeciwciałami hemolitycznymi (AIHA) indukowane są przeciwciała przeciwko autoantygenom na powierzchni RBC.

Przyczyny rozwoju autoprzeciwciał przeciwko antygenom na powierzchni RBC nie są znane. W niektórych przypadkach autoprzeciwciała mogą być indukowane po infekcjach (np. Mycoplasma pneumonia, Epstein-Barr virus).

Częstość występowania AIHA szacuje się na 10 przypadków na milion mieszkańców. U wielu pacjentów AIHA są związane z innymi zaburzeniami. Około 40 procent AIHA jest związanych z chorobą podstawową, podczas gdy inne są idiopatyczne. Test antyglobulinowy Coombsa jest ważnym badaniem w diagnostyce autoimmunologicznych niedokrwistości hemolitycznych.

Autoimmunologiczne niedokrwistość hemolityczna ciepłego przeciwciała:

Anemia hemolityczna z ciepłym przeciwciałem autoimmunologicznym jest najczęstszym rodzajem niedokrwistości hemolitycznej układu odpornościowego. Anemia hemolityczna ciepłego przeciwciała może być idiopatyczna lub wtórna w stosunku do innych zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak SLE), nowotworów złośliwych (takich jak przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniaki) lub zakażeń wirusowych (takich jak HBV).

Gorąca anemia hemolityczna jest spowodowana autoprzeciwciałami IgG, a przeciwciała reagują z antygenami RBC w temperaturze ciała. Czasami przeciwciała są IgA i rzadko IgM. Antygeny na powierzchni RBC, z którymi reagują ciepłe przeciwciała, są zazwyczaj determinantami w kompleksie Rh.

Patogeneza:

RBC u pacjentów z ciepłą anemią hemolityczną przeciwciała są hemolizy przez dwa mechanizmy:

1. Fragment dopełniacza C3b utworzony podczas aktywacji dopełniacza przylega do powierzchni RBC. (Makrofagi mają receptory dla regionu Fc przeciwciała IgG i C3b.) RBC z przeciwciałami IgG i pokrytymi C3b wiążą się z ich odpowiednimi receptorami na makrofagach, które prowadzą do pochłaniania i niszczenia krwinek czerwonych przez makrofagi w śledzionie i wątrobie. Ta hemoliza pozapłucna jest najczęstszym mechanizmem hemolizy w autoimmunizacyjnej anemii hemolitycznej ciepłego przeciwciała.

Przeciwciało i zależne od C3b przyleganie RBC do makrofagów jest zwiększone, gdy RBC przechodzą przez kręgi i zatoki śledziony, co powoduje, że RBC są ściślej zetknięte ze śledzionowymi makrofagami. Jeśli makrofagi pochłaniają tylko część RBC, pozostałe RBC stają się sferocytami. Ponieważ sferocytarne RBC ma zmienioną morfologię, sferocyt jest również niszczony przez śledzionę.

2. Ciepłe przeciwciała wiążą się z antygenami na powierzchni RBC i aktywują klasyczny szlak dopełniacza, prowadząc do powstania kompleksów atakujących błonę (C5b-C9), które powodują lizę krwinek czerwonych. Ciepłe przeciwciało HA występuje częściej u dorosłych (szczególnie kobiet), choć może występować w każdym wieku.

Obraz kliniczny:

Kliniczna prezentacja pacjentów z ciepłą niedokrwistością hemolityczną przeciwciał zależy od tego, czy początek hemolizy jest stopniowy czy nagły oraz od stopnia zaawansowania destrukcji RBC. Osoba z łagodną hemolizą może być bezobjawowa. W najłagodniejszej postaci choroby pozytywnym bezpośrednim testem Coombsa jest jedyna manifestacja. W ciężkich przypadkach pacjent może mieć dławicę piersiową i objawy dekompensacji serca.

Przede wszystkim należy wykluczyć możliwość wystąpienia leków, które mogą powodować niedokrwistość hemolityczną. Większość pacjentów z objawami ma niedokrwistość umiarkowaną do ciężkiej (stężenie hemoglobiny 60 do 100 g / l), liczbę retykulocytów od 10 do 30 procent (liczba bezwzględna 200 do 600 x 10 μl), sperocytozę i powiększenie śledziony.

ja. Pacjenci z ciężkim HA mają hemaglobelemię, hemoglobinurię i wstrząs. Tachykardia, duszność i osłabienie występują u pacjentów z ciężką niedokrwistością. Pacjenci z piorunującą hemolizą powinni być agresywnie leczeni.

ii. Żółtaczka może występować z powodu zwiększenia bilirubiny pośredniej. Stężenie bilirubiny rzadko jest większe niż 4 mg / dl w hemolizie, chyba że jest skomplikowane z powodu choroby wątroby lub kamicy żółciowej.

iii. Mogą również występować przejawy w odniesieniu do choroby podstawowej (takiej jak autoimmunizacja i złośliwość).

Badania laboratoryjne:

ja. CBC:

Cechy anemii są obecne. Zwiększona RDW jest miarą anizocytozy, która prawdopodobnie występuje w niedokrwistości hemolitycznej. Liczba płytek krwi pozwala wykluczyć podstawową infekcję lub złośliwość hematologiczną (w większości niedokrwistości hemolitycznych liczba płytek krwi jest prawidłowa). Małopłytkowość może wystąpić w przebiegu SLE i przewlekłej białaczki limfatycznej. Wysoka średnia komórkowa hemoglobina (MCH) i wysokie średnie stężenie hemoglobiny w krwinkach (MCHC) sugerują sferocytozę.

Liczba retikulocytów:

Zwiększenie liczby retikulocytów jest kryterium niedokrwistości hemolitycznej, ale nie jest swoiste dla niedokrwistości hemolitycznej. Liczba retikulocytów może być normalna lub zmniejszona u pacjentów z supresją szpiku kostnego, pomimo trwającej hemolizy.

ii. Zespół Evansa:

Trombocytopenia immunologiczna związana z dodatnim bezpośrednim testem Coombsa, w którym oddzielne przeciwciała są skierowane przeciwko płytkom krwi i RBC. Od czasu do czasu może dochodzić do zakrzepicy żylnej.

iii. Krążenie krwi obwodowej: obecne są sferocyty.

iv. Stężenie LDH w surowicy (dehydrogenaza kwasu mlekowego) wzrasta, ale nie jest specyficzne dla hemolizy. Wzrost izoenzymów LDH 1 i 2 jest bardziej specyficzny dla niszczenia RBC; jednak te enzymy są również zwiększone u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego.

v. Haptoglobina w surowicy:

Haptoglobina w surowicy jest reagentem ostrej fazy. Niska haptoglobina w surowicy jest kryterium hemolizy umiarkowanej do ciężkiej. Spadek haptoglobiny jest bardziej prawdopodobny w hemolizie wewnątrznaczyniowej niż hemoliza pozanaczyniowa. Jednak poziomy haptoglobiny mogą być podwyższone wraz z towarzyszącą infekcją i innymi stanami reaktywnymi, a tym samym maskować hemolizę. U pacjentów z chorobą wątrobowokomórkową zmniejsza się synteza samej haptoglobiny.

vi. Bilirubina pośrednia w surowicy:

Pośredni (nieskoniugowany) poziom bilirubiny jest podwyższony w hemolizie; ale niezwiązany poziom bilirubiny występuje także w chorobie Gilberta. Poziom bilirubiny pośredniej jest zwykle mniejszy niż 4 mg / dl w hemolizie. Wyższy poziom pośredniej bilirubiny sugeruje hemolizę i upośledzoną funkcję wątroby lub kamicę żółciową.

vii. Urobilnogen w stolcu i moczu może być znacznie zwiększony.

viii. Przeżywalność RBC [przeżycie chromu 51 (Cr51)] wykazuje skrócenie przeżycia RBC. To dochodzenie jest rzadko używane. Jest to wymagane, gdy wywiad kliniczny i badania laboratoryjne nie mogą ustalić rozpoznania hemolizy.

IX. Badania serologiczne:

za. RBC pacjenta:

Bezpośredni test antyglobulinowy jest dodatni (bezpośredni test antyglobulinowy tylko dla IgG, sam komplement, a IgG i C3 są dodatnie odpowiednio u 30, 20 i 50 procent pacjentów).

Elucja z RBC jest dodatnia dla IgG (ale elaza jest ujemna dla IgG, jeśli RBC są pokryte samym komplementem).

b. Surowica pacjenta:

Surowica pacjenta jest dodatnia dla pośredniego testu Coomb'a w 37 ° C.

50 do 60 procent surowic pacjentów jest dodatnich z nieleczonymi RBC; i 90 procent surowic pacjentów jest dodatnich z traktowanymi enzymem RBC. Ciepłe przeciwciała to zazwyczaj IgG, ale mogą to być IgM, IgA lub oba.

Leczenie:

Leczenie zwykle nie jest konieczne u pacjentów z łagodną ciepłolubną chorobą hemolityczną. Początkowym lekiem z wyboru są kortykosteroidy. Pacjentowi podaje się prednizon, dopóki poziom hemoglobiny nie osiągnie poziomu normalnego, a następnie zwęża się w ciągu kilku miesięcy.

Pacjenci, którzy nie reagują na leczenie steroidowe lub którzy nie tolerują steroidów, są leczeni splenektomią. Pacjenci oporni na kortykosteroidy i splenektomię są leczeni lekami immunosupresyjnymi, takimi jak azatiopryna i cyklofosfamid.

IVIg może szybko zatrzymać hemolizę:

Pacjenci z ciężką niedokrwistością wymagają transfuzji krwi. Jeśli to możliwe, należy unikać transfuzji krwi, ponieważ przetaczane krwinki dawcy są szybko niszczone. Ciepłe przeciwciała są zdolne do reakcji z prawie wszystkimi normalnymi RBC z dawców; dlatego też dopasowanie krzyżowe jest trudne, a nawet niemożliwe. Do przetoczenia należy użyć najmniej niezgodnej krwi.

Autoprzeciwciała na powierzchni RBC pacjenta są wymywane, a RBC są wykorzystywane do adsorpcji dalszych autoprzeciwciał w surowicy pacjenta; W ten sposób surowica pacjenta oczyszczona z autoprzeciwciał jest następnie badana pod kątem obecności alloprzeciwciał w komórkach RBC dawcy.

Kompatybilne z ABO, RBC dopasowane w ten sposób są powoli transfuzjowane. Ryzyko ostrej hemolizy przetoczonej krwi jest wysokie. Stopień hemolizy przetoczonych erytrocytów zależy od szybkości infuzji; w związku z tym zaleca się powolne przetaczanie upakowanych RBC.

Zimna hemaglutynina:

Autoprzeciwciała, które reagują z antygenami RBC lepiej w temperaturach poniżej 37 ° C są nazywane autoprzeciwciałami reagującymi na zimno. Zwykle przeciwciała reaktywne w niskich temperaturach należą do klasy IgM i są związane z zespołem znanym jako zespół zimnej hemaglutyniny lub zimną aglutyniną (CAD). CAD jest drugą najczęstszą przyczyną niedokrwistości autoimmunologicznej hemolitycznej (po pierwsze jest to niedokrwistość hemolityczna wywoływana przez autoagulanty).

Zespoły zimnej aglutyniny mogą być pierwotne lub mogą być wtórne do infekcji lub nowotworów złośliwych.

ja. Przejściowe zimne aglutyniny występują powszechnie w dwóch zakażeniach. Mycoplasma pneumoniae i mononukleoza zakaźna (wywołana wirusem Epsteina-Barr). W tych dwóch warunkach zimne aglutyniny występują zwykle przy niskich mianach i zwykle nie powodują objawów klinicznych; jednak czasami może wystąpić hemoliza. W innych infekcjach wirusowych zimne aglutyniny występują rzadziej, a ich objawy są zwykle łagodne.

ii. W przypadkach związanych z zaburzeniami proliferacji limfocytów wytwarzane przeciwciała monoklonalne powodują aglutynację na zimno. Zimna aglutynina jest na ogół monoklonalną paraproteiną IgM. Zimne aglutyniny występują sporadycznie u pacjentów z nowotworami innymi niż limfoidalne.

Zimne aglutyniny są zazwyczaj skierowane przeciwko antygenom I / i na powierzchni RBC.

iii. Zimne hemaglutyniny, które reagują silniej z dorosłymi niż płodowymi (pępowinowa krew) RBC są nazywane przeciwciałami anty-I. Przeciwciała anty-I występują w zakażeniu Mycoplasma pneumonia i łagodnej proliferacji limfatycznej (przewlekła zimna aglutynina gammapatii monoklonalnej).

iv. Zimne aglutyniny, które reagują silnie z krwinkami płodowymi (pępowiną) są nazywane przeciwciałami anty-i. Przeciwciała anty-i występują w agresywnych chłoniakach i mononukleozie zakaźnej. (Antygen jest normalnie obecny na błonie komórkowej limfocytu Prawdopodobnie przeciwciała anty-i są indukowane do lizy limfocytów B zakażonych wirusem EB, jako mechanizm ochronny.) Przeciwciała IgM CAD są skierowane przeciwko I / i antygeny na RBC. Odnotowano również specyficzności antygenowe zimnych aglutynin innych niż układ 1 / i, w tym Pr, M, P i Lud oraz anty-Gd, anty-FI i anty-Sa.

Przeciwciała IgM wiążą się z antygenami na powierzchni RBC i aktywują klasyczny szlak dopełniacza. Normalne RBC są znacząco odporne na hemolityczne działanie białek dopełniacza, ponieważ istnieje kilka mechanizmów, które zapobiegają lizie czerwonych krwinek za pośrednictwem dopełniacza. Dlatego do wywołania ostrej hemolizy i hemoglobinurii konieczna jest masywna aktywacja dopełniacza (np. Nagłe ochłodzenie).

Przeciwciała IgM wiążą się z RBC i aglutynują RBC w temperaturach poniżej 37 ° C i maksymalnie 0-5 ° C, powodując upośledzony przepływ krwi cyframi, nosem i uszami.

↓

Wiązanie IgM z antygenami na powierzchni RBC prowadzi do aktywacji dopełniacza, a fragmenty dopełniacza utworzone podczas aktywacji dopełniacza przylegają do powierzchni RBC.

↓

Gdy krwinki RBC powleczone IgM i C3b cyrkulują w cieplejszych tkankach, IgM dysocjuje z RBC, podczas gdy C3b pozostaje na RBC.

↓

Krążki RBC pokryte C3b wiążą się z receptorami C3b na makrofagach śledziony i wątroby, fagocytują i są niszczone. C3b na RBC (które nie są uwięzione przez makrofagi śledziony i wątroby) jest degradowany do iC3b (w obecności czynnika I i czynnika H), a iC3b jest rozkładany do C3c i C3dg (przez czynnik I). C3dg na powierzchni RBC nie jest rozpoznawany przez makrofagi śledziony. Kobiety są bardziej dotknięte niż mężczyźni.

Funkcje kliniczne:

Zimne hemaglutyniny powodują objawy kliniczne po ekspozycji pacjenta na zimne warunki. Zimne hemaglutyniny mogą powodować aglutynację wewnątrznaczyniową krwinek czerwonych (akrocyjanoza) i lizę krwinek czerwonych.

ja. Acrocyanosis to wyraźne wycinanie kończyn, uszu i nosa, gdy krew staje się wystarczająco zimna, aby zlepić się w żyłach; podczas ocieplania oczyszcza i nie ma właściwości naczynioskurczowych zjawiska Raynauda. Pacjenci mogą również odczuwać objawy podczas połykania zimnego jedzenia lub napojów.

Pacjenci z przewlekłym CAD są bardziej objawowi podczas zimnych miesięcy. W rzadkich przypadkach może dojść do przejścia ciemnego moczu po długotrwałym narażeniu na przeziębienie. Rozwój choroby przebiegającej z gorączką u pacjenta z przewlekłą chorobą wieńcową może przyspieszyć hemolizę.

ii. Hemoliza zwykle nie jest ciężka i objawia się łagodną retikulocytozą. Hemoliza związana z hemaglutynacją na zimno u pacjentów zależy od wielu czynników.

1. Miano hemaglutynin:

Na ogół miano przeciwciał w surowicy zimnych aglutynin jest większe niż 1 w 2000 r. W rozcieńczeniu u pacjentów z objawami; miano przeciwciał może wynosić nawet 1 na 50 000. (Ważne jest, aby pobrać próbki krwi i oddzielić surowicę w temperaturze 37 ° C, w przeciwnym razie przeciwciała mogą adsorbować na pacjentach RBC w niższych temperaturach, w związku z czym oddzielona surowica może mieć niższe przeciwciała).

2. Amplituda termiczna (najwyższa temperatura, w której przeciwciało reaguje z RBC) większości zimnych hemaglutynin wynosi 23 do 30 ° C. Przeciwciała o wyższych amplitudach termicznych (do 37 ° C) są bardziej hemolityczne.

3. Częstotliwość i stopień narażenia na zimno.

iii. Objawy oddechowe związane z zakażeniem Mycoplasma pneumonia.

iv. Objawy związane z chorobą podstawową (złośliwością) związaną z produkcją zimnych aglutynin.

Dorosły CAD z powodu infekcji, takich jak Mycoplasma pneumonia, zwykle ustępuje samoistnie.

Od czasu do czasu zgorzela obwodowa i ofiary śmiertelne występowały po długiej ekspozycji na przeziębienie.

Badania laboratoryjne:

ja. CBC:

Cechy niedokrwistości są widoczne w CBC. Jeśli zimne aglutyniny wiążą się i aglutynują RBC w temperaturze pokojowej, fałszywie wysoka średnia objętość krwinek, średnia komórkowa hemoglobina i średnie stężenie hemoglobiny w krwinkach z małą liczbą krwinek czerwonych są uzyskiwane z zautomatyzowanych liczników komórek krwi.

Aglutynację można zaobserwować w przeciwkoagulowanej krwi w temperaturze pokojowej, a aglutynacja pogarsza się przy przechowywaniu krwi w 4 ° C; i aglutynacja znika szybko po podgrzaniu do 37 ° C. W związku z tym przed badaniem krew należy ogrzać do temperatury 37 ° C. Tak więc, wskazanie obecności zimnych aglutynin u pacjenta jest często zgłaszane jako pierwsze przez laboratorium kliniczne. Aglutynacja w temperaturze pokojowej może również wpływać na krzyżowe dopasowanie krwi.

ii. Krążenie krwi obwodowej może ujawnić obecność grudek RBC. Mogą być obecne sferocyty.

iii. Analiza moczu:

Hemoglobinuria może być obecna. Świeżą próbkę moczu należy przetestować pod kątem hemoglobinurii (ponieważ hemoglobina in vitro hemoglobiny w moczu może wykazywać fałszywie dodatni wynik hemoglobinurii). Jeśli występuje hemoglobinuria, należy wykonać test DL, aby wykluczyć napadową hemoglobinurię zimną.

iv. W przypadku wykrycia nieprawidłowości w stężeniu immunoglobulin w surowicy lub wykrycia białek w moczu, należy wykonać elektroforezę w moczu, aby wykryć łańcuchy lekkie w moczu.

v. Stężenie LDH, bilirubiny całkowitej i bilirubiny pośredniej są podwyższone, w zależności od stopnia hemolizy.

vi. Konieczna może być elektroforeza białek w surowicy i stabilizacja immunologiczna w surowicy w celu wykrycia dysproteinemii. Próbkę krwi należy ogrzać od momentu pobrania, aż do jej zbadania (jeśli próbka krwi się ochłodzi, zimne aglutyniny przyłączą się do erytrocytów i zostaną usunięte z surowicy, co może skutkować fałszywie ujemnym wynikiem).

vii. Poziom haptoglobiny w surowicy może być obniżony.

viii. Testy na choroby zakaźne, takie jak EBV, Mycoplasma pneumonia, grypa, HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, CMV i malaria.

IX. Testy na choroby naczyń kolagenowych, takie jak SLE, reumatoidalne zapalenie stawów i twardzina układowa (twardzina skóry).

x. Bezpośredni test Coombsa przeprowadza się w temperaturze 37 ° C za pomocą swoistych dla poli-specyficznego i mono-specyficznego anty-IgG i mono-specyficznych odczynników przeciw-dopełniacza.

xi. Niskie miana zimnych aglutynin (1 na 64 lub mniej) reaktywne w niskich temperaturach powszechnie występują w surowicy zdrowych osób. Podniesienie miana zimnej aglutyniny po zakażeniach (takich jak EBV, CMV) jest przejściowe. Zimne aglutyniny rozwijają się u 60 procent pacjentów z mononukleozą zakaźną, ale niedokrwistość hemolityczna występuje rzadko. Miano aglutyniny na zimno> 1 na 64 jest nieprawidłowe. W razie potrzeby test na zimną aglutyninę należy przeprowadzić również w temperaturze 32 ° C i 37 ° C. Testy w temperaturze> 4 ° C są cenne, szczególnie dla pacjentów planujących zabiegi hipotermii.

XII. Należy zamówić stężenie krioglobuliny u pacjentów z plamicą naczyniową, podwyższoną IgM, przeciwciałami przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i przeciwciałami przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.

XIII. Aspiracja szpiku kostnego i biopsja szpiku kostnego (jeśli to konieczne) w celu wykluczenia chorób nowotworowych lub chorób proliferacyjnych.

XIV. Badania obrazowania.

Leczenie:

Podczas ostrego epizodu utrzymuj pacjenta w cieple i czekaj na spontaniczne ustąpienie. W niektórych przypadkach może być konieczna specjalna odzież ochronna. Chlorambucyl i cyklofosfamid są powszechnie stosowane w leczeniu pacjentów, u których występuje hemoliza związana z gammapatią monoklonalną. Ale efekt jest zwykle marginalny.

Skuteczne leczenie złośliwego nowotworu odpowiedzialnego za zimną aglutyninę często zmniejsza nasilenie hemolizy i miana przeciwciał. U tych pacjentów, u których wydaje się, że zimna aglutynina pojawia się spontanicznie, złośliwy nowotwór może rozwinąć się kilka lat później. Glukokortykoidy i splenektomia mają ograniczoną wartość.

Plazmafereza może być przydatna w nagłych przypadkach i jest przydatna w przygotowaniu pacjentów do operacji hipotermicznej. Ogólnie należy unikać transfuzji. Wpisywanie i krzyżowanie może być trudne ze względu na aglutynację erytrocytów w temperaturze pokojowej za pomocą aglutynin o dużej amplitudzie termicznej.

Dlatego krzyżowanie powinno odbywać się w temperaturze 37 ° C. Myje się i rozgrzewa RBC mogą być transfuzowane pod kątem wskazań sercowo-naczyniowych lub stanów niedokrwiennych w dowolnej części ciała. Internetowy podgrzewacz krwi jest przydatny. W przypadku pacjentów z CAD, którzy wymagają przeszczepu narządu, narząd można poddać perfuzji ciepłymi roztworami przed przeszczepieniem, aby zapobiec wywołanemu przez zimno uszkodzeniu przez aglutyniny zimne u biorcy.

Mieszana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna:

Hemolizie wywołanej przez zimne aglutyniny może czasami towarzyszyć ciepłe przeciwciało (IgG), co prowadzi do mieszanej autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej (tj. Zespołu zimnej aglutyniny i hemolizy autoimmunologicznej ciepłego przeciwciała, z dodatnim bezpośrednim testem Coombsa na obecność obu IgG i uzupełnienie na powierzchni RBC). Przeciwciała IgG i IGM we krwi pacjentów z mieszaną autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną można rozdzielić w laboratorium. Mieszana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna występuje częściej w późniejszym życiu.

Napadowe zimne hemaglobinuria:

Napadowa zimna hemoglobinuria (PCH) jest rzadką autoimmunologiczną anemią hemolityczną występującą głównie u dzieci. PCH manifestuje się jako masywna hemoliza wewnątrznaczyniowa z niedokrwistością i hemoglobinurią. Pacjenci z PCH są wysoce symptomatyczni, w przeciwieństwie do pacjentów z inną zimną aglutyniną (CAD).

Patogeneza choroby stała się oczywista dzięki odkryciu "dwufazowej hemolizyny" we krwi pacjentów przez Donatha i Landsteinera (1904). Dwufazowa hemolizyna (przeciwciało, które leczy RBC) oznacza "hemolizynę przyłącza się do RBC na zimno i wywołuje hemolizę, gdy RBC jest ogrzewany". Dwufazowa hemolizyna jest nazywana "przeciwciałem Donatha Landsteinera (DL)" i jest to przeciwciało IgG.

ja. PCH dotyka dzieci po ostrym zapaleniu wirusowym lub schorzeniach górnych dróg oddechowych i występuje rzadko u starszych dzieci i dorosłych (po szczepieniu przeciwko odrze ujawniono przeciwciała przeciwko DL). W drugiej połowie XIX wieku najczęstszą przyczyną PCH była kiła wrodzona lub kiła trzeciorzędowa. Dzięki skutecznemu leczeniu kiły za pomocą antybiotyków, kiła jako przyczyna PCH została prawie wyeliminowana.

Główną część AIHA u dzieci w wieku poniżej 5 lat wywołuje PCH. PCH z powodu zaburzeń limfoproliferacyjnych dotyczy zarówno dzieci, jak i dorosłych. U dorosłych PCH może również występować w związku z infekcjami. Narażenie na zimno powoduje wiązanie dwufazowych przeciwciał z RBC w naczyniach włosowatych skóry; Przeciwciało aktywuje klasyczną ścieżkę dopełniacza w 37 ° C (gdy krew dostaje się do centralnego krążenia) i prowadzi do hemolizy wewnątrznaczyniowej prowadzącej do hemoglobinemii, hemoglobinurii, a nawet niewydolności nerek.

Przeciwciało dwufazowe zwykle wytwarza się w ciągu 2 do 3 tygodni po ostrej chorobie wirusowej lub gorączkowej. Dwufazowe przeciwciało wiąże się z antygenem P (glikosfingolipidem) na RBC w niskich temperaturach; i przeciwciało dysocjuje z RBC w 37 ° C, gdy RBC docierają do centralnego krążenia. Dlatego bezpośredni test Coombsa z przeciwciałami anty-IgG daje wynik negatywny.

Sugeruje się, że organizm zakaźny może mieć antygen o strukturalnym podobieństwie do antygenu P na RBC; a przeciwciało indukowane przeciwko antygenowi zakaźnego organizmu może reagować krzyżowo z antygenem P na RBC.

Wszyscy dorośli są dodatni pod względem antygenu P. Antygen P jest także obecny na fibroblastach skóry i sugeruje się, że rozwój pokrzywki w PCH może być spowodowany obecnością antygenu P na tych komórkach. W rzadkich przypadkach zgłaszano inne specyficzności antygenowe, takie jak anty-Tja lub anty-I / i.

Funkcje kliniczne:

PCH najczęściej przedstawia się jako ostry epizod związany z infekcjami wieku dziecięcego, zwykle reprezentujący pojedynczy epizod postviral u dzieci. W ciągu kilku minut do kilku godzin ekspozycji na przeziębienie, u pacjentów pojawiają się nagłe pojawienie się bólu, skurcze nóg, gorączka, dreszcze i ból głowy; a pacjenci przechodzą mocz koloru czerwonego lub brązowego.

Te uogólnione objawy ogólnoustrojowe mogą trwać kilka godzin. Czasami może rozwinąć się rogówka lub nawet bezmocz. Może wystąpić zimna pokrzywka i żółtaczka. Następuje szybki powrót do zdrowia po ostrym epizodzie. Pacjenci są zwykle bezobjawowi między atakami. PCH po ostrych infekcjach wirusowych (takich jak odra i świnka) jest samoograniczony, ale może być ciężki.

Przeciwciała Donatha-Landsteinera mogą występować w krążeniu przez wiele lat, nawet po remisji ostrego zdarzenia. Pacjenci z idiopatyczną postacią PCH mają nawracające epizody hemolizy, gdy przeważają odpowiednie warunki.

ja. PCH może być mylony z napadową nocną hemoglobinurią (PNH), ponieważ oba stany są związane z bólem i hemoglobinurią. Test Hamsa (hemoliza kwasowa) jest pozytywny w PNH. Cytometria przepływowa z użyciem przeciwciał monoklonalnych wykazuje brak lub znaczną redukcję antygenów CD55 i CD59 w komórkach hematopoetycznych PNH.

ii. Malaria Falciparum może być również mylona z PCH.

iii. Przewlekła choroba zimnej aglutyniny (CAD) może objawiać się krwiomoczem po ekspozycji na zimno. CAD może być mylony z PCH. Aby odróżnić te choroby, należy wykonać miano aglutyniny na zimno i test DL.

CAD-Podczas ogrzewania do 37 ° C przeciwciała (które aglutynują RBC w stanie zimnym) dysocjują z RBC i aglutynacja znika.

PCH- Podczas podgrzewania do 37 ° C, RBC ulegają lizie.

Badania laboratoryjne:

ja. Kompletna morfologia krwi

Liczba retikulocytów jest zwykle wysoka po ostrych epizodach. Jednak retikulocytoza może być stłumiona w następstwie ostrej choroby zakaźnej.

ii. Krążenie krwi obwodowej może ujawnić obecność sferocytów przy braku zlepiania się krwinek czerwonych (co zwykle obserwuje się w CAD).

Monocyty i granulocyty mogą wykazywać fagocytowane RBC lub błony RBC podczas ostrego epizodu.

Rozmaz krwi obwodowej jest również skanowany pod kątem pasożytów malarycznych.

iii. Analiza moczu:

za. We wczesnych fazach ostrego epizodu mocz jest ciemnoczerwony z powodu wolnej hemoglobiny lub brązu z powodu methemoglobiny.

b. Brak krwiomoczu.

do. U pacjentów z przewlekłym procesem hemolitycznym hemosiderynę można wykryć w moczu.

iv. Stężenie LDH w surowicy i pośrednie (nieskoniugowane) stężenie bilirubiny są podwyższone. Haptoglobina w surowicy jest niska. W osoczu jest wolna hemoglobina.

v. Poziomy dopełniacza w surowicy są niskie podczas ostrych ataków.

vi. Testy na choroby zakaźne, takie jak kiła i mononukleoza zakaźna.

vii. Test DL:

Surowicę pacjenta z PCH inkubuje się z RBC w 4 ° C (CI i C4 są aktywowane).

↓

Następnie próbkę ogrzewa się do temperatury 37 ° C (kolejne etapy aktywacji dopełniacza zachodzą i tworzą się kompleksy B5 C-C9 odpowiedzialne za atak błony i powodują hemolizę).

↓

Rozwój hemolizy ujawnia obecność przeciwciał DL w surowicy pacjenta. Dodanie świeżej surowicy ludzkiej zgodnej z ABO lub surowicy świnki morskiej (jako źródła składników dopełniacza) nasila hemolizę w testach, które są tygodniowe lub ujemne (składniki dopełniacza w surowicy pacjenta mogły być już wykorzystane podczas hemolizy, a zatem bardzo niskie poziomy składniki dopełniacza mogą być obecne w surowicy pacjenta).

ja. Bezpośredni test Coombsa pokazuje pozytywny DAT dopełniacza (ze względu na przyleganie fragmentów C3dg na powierzchni RBC) z użyciem monokrytynych surowic odpornościowych C3. (DG IgG jest często ujemny, ponieważ przeciwciało IgG DL dysocjuje z czerwonych krwinek w cieplejszych temperaturach, przy których zwykle wykonuje się test DAT w laboratorium, jeśli krew jest testowana w niskich temperaturach, DAT IgG może również być dodatnie. do wykonania DAT są dostępne w laboratoriach referencyjnych.)

ii. Test pośredni Coombsa:

Surowicę pacjenta zawierającą przeciwciała DL inkubuje się z prawidłowymi (kontrolnymi) RBC; a próbkę płucze się zimnym solanką (w celu uniknięcia dysocjacji przeciwciał DL z RBC), a następnie dodaje się monoswoistą surowicę odpornościową IgG (Coombs; odczynnik); aglutynacja RBC wskazuje na dodatni pośredni test Coombsa.

iii. Miano zimnej aglutyniny (specyficzne dla antygenu I i i), aby wykluczyć diagnozę zimnej aglutyniny, można przeprowadzić, jeśli test DL jest negatywny lub niejednoznaczny.

iv. Jeśli przeciwciała DL i zimne miana aglutyniny są ujemne, należy wykonać test napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH). Cytometria przepływowa do wykrywania antygenu CD59 na RBC jest lepsza niż konwencjonalny test Ham'a i test wody z cukrem do wykrywania PNH.

v. Należy również wykonać testy wykrywania ukrytego złośliwości.

Leczenie:

Niezbędne jest unikanie przeziębienia przez pokrycie ciała pacjenta. Pacjent powinien być ciepły i mieć zapewnioną opiekę pomocniczą. Kortykosteroidy na ogół nie są przydatne. Konieczne jest leczenie schorzenia podstawowego, takiego jak kiła lub nowotwór złośliwy. Przewlekła autoimmunologiczna PCH może reagować na kortykosteroidy lub leki cytotoksyczne (azatiopryna lub cyklofosfamid), ale nie reaguje na splenektomię.

PCH kontra CAD:

Intensywna hemoliza wewnątrznaczyniowa obserwowana w PCH przypisana jest następującym przyczynom:

1. Antygeny P (rozpoznawane przez przeciwciała DL) są wyrażane w dużej gęstości na powierzchni RBC.

2. Przeciwciała DL wiążą CI i C4 dopełniacz w niskiej temperaturze, co znacznie zwiększa aktywację pozostałych etapów kaskady dopełniacza, następnie w 37 ° C.

Z drugiej strony przewlekła choroba niedokrwienna serca jest mniej powszechnie związana z klinicznie istotną hemolizą wewnątrznaczyniową, pomimo obecności bardzo wysokich mian IgM zimnych aglutynin, jak również ekspresji bardzo wysokiej gęstości antygenów na błonach RBC.

1. Sugeruje się, że przeciwciała IgM z CAD wiążą tylko CI w niskiej temperaturze (podczas gdy CI i C4 są ustalone w niskiej temperaturze w PNH); a następna aktywacja pozostałych etapów kaskady dopełniacza w 37 ° C jest mniej wydajna.

2. Ponadto, amplituda termiczna większości zimnych aglutynin jest niska; w konsekwencji przeciwciała dysocjują z błon RBC, zanim osiągnięta zostanie temperatura wystarczająca do skutecznej aktywacji dopełniacza.