Układ odpornościowy człowieka: jego rola w reprodukcji u ludzi
Ludzki układ odpornościowy: jego rola w reprodukcji u ludzi!
Układ odpornościowy odgrywa ważną rolę w reprodukcji człowieka. Komórki układu odpornościowego i wytwarzane przez nie cytokiny mogą uczestniczyć w procesie owulacji, przygotowaniu endometrium do implantacji koniuszku oraz kontynuacji prawidłowej ciąży. Jest możliwe, że dysfunkcja układu odpornościowego może zakłócać normalny proces reprodukcyjny i prowadzić do bezpłodności lub aborcji.
Ciąża jest formą alloprzeszczepu. Macierzyńskie leukocyty są w ciągłym kontakcie z tkankami płodowymi wyściełającymi naczynia wtórne deciduas i łożysko. Jednak system odpornościowy matki nie odrzuca płodu. Mechanizm tolerancji wykazywany przez matczyny układ odpornościowy w stosunku do płodu nie jest znany. Podobnie nie są znane skutki układu odpornościowego płodu w stosunku do matczynych antygenów.
Wcześniej ciążę uznawano za stan "immunosupresyjny". Jednak ostatnie odkrycia sugerują, że istnieją wyraźne zmiany w immunoregulacji podczas ciąży ze zwiększoną wrodzoną aktywnością immunologiczną i tłumioną odpornością adaptacyjną.
Zmiany immunologiczne udokumentowano podczas ciąży. Jednak synteza przeciwciał i poziomy immunoglobulin w surowicy są zasadniczo niezmienione. Nie ma dowodów na zwiększoną podatność na infekcje, z wyjątkiem Listerii, która ma tropizm na łożysko.
Nie ma zmian w tolerancji aloprzeszczepu narządów ciała podczas ciąży. Choroby autoimmunologiczne mogą zachowywać się nieprzewidywalnie w czasie ciąży i mogą nawrotować natychmiast po porodzie. Reakcje szczepionki są normalne w czasie ciąży. Ponadto, nadwrażliwość typu opóźnionego, reakcje skórne, odrzucenie aloprzeszczepu skóry i odpowiedź in vitro na mitogeny pozostają niezmienione w czasie ciąży.
Choroby autoimmunologiczne u kobiety w ciąży mogą wpływać na płód i noworodka z powodu łożyskowego przenoszenia autoprzeciwciał IgG z matki na płód (np. Myasthenia gravis). Niemowlęta matek ze SLE, które są anty-Ro lub anty-La-pozytywnie są na zwiększonym ryzyku albo tocznia noworodkowego (charakteryzowanego przez wysypkę światłoczułości, pogorszoną jeśli dziecko dostaje fototerapię dla żółtaczki) albo bardziej poważnie z rozwojem w pełny blok serca.
Czasami pierwszy niedobór przeciwciał wykrywa się w czasie ciąży, gdy rutynowe badania nie pozwalają na identyfikację izohemaglutynin u kobiet w ciąży. U niemowląt z niedoborem pierwszorzędowego przeciwciała występuje zwiększone ryzyko zakażenia w ciągu pierwszych 6 do 9 miesięcy życia.
Dlatego też należy natychmiast rozpocząć leczenie immunoglobulinami zastępczymi u kobiet w ciąży, aby zapewnić przeniesienie normalnego poziomu immunoglobulin na łożysko do płodu. Jeśli kobieta w ciąży nie otrzyma terapii zastępczej, niemowlę powinno otrzymać co najmniej 6 miesięcy IVIg w normalnych dawkach zastępczych, jednocześnie kontynuując otrzymywanie zwykłych szczepień ochronnych dla dzieci.
Błona śluzowa odcinka żeńskiego narządów płciowych:
Błona śluzowa jajowodu składa się z komórek rzęskowych i komórek sekrecyjnych. Komórki plazmatyczne zawierające IgA są obecne w blaszce właściwej jajowodów, endometrium, endocervix i pochwie, co sugeruje możliwość zaangażowania mechanizmów odpornościowych w rozmnażanie.
Błona śluzowa strefy przejściowej szyjki macicy zawiera dużą liczbę limfocytów śródnabłonkowych i podnabłonkowych. Wewnątrznabłonkowe limfocyty T w jajowodach i szyjce macicy to CD8 +, podczas gdy podnabłonkowe komórki T to CD4 + . Rozkład limfocytów T CD8 + i limfocytów T CD8 + jest podobny do rozkładu tych komórek w innych powierzchniach błony śluzowej, takich jak krętek. Przyczyny takiego rozmieszczenia limfocytów T CD4 + i CD8 + nie są znane.
Antygeny, które wchodzą w kontakt z podśluzową pochwą lub szyjką macicy, są fagocytowane przez rezydujące makrofagi i komórki Langerhansa w podśluzówce i transportowane do regionalnych węzłów chłonnych. W regionalnych węzłach chłonnych komórki T i komórki B są aktywowane przeciwko antygenowi, a aktywowane komórki wchodzą do krążenia.
Aktywowane limfocyty T i B wiążą się ze specyficznymi cząsteczkami adhezyjnymi na żyłach połogowych w błonie śluzowej narządów płciowych i docierają do tkanek błony śluzowej narządów płciowych. Aktywowane komórki B stają się komórkami plazmatycznymi i wydzielają IgA. IgA przechodzi przez komórki nabłonkowe pochwy i szyjki macicy, przejmuje składnik sekretarski i dociera do powierzchni śluzówki.
Miliony obcych plemników są wprowadzane do pochwy aktywnej seksualnie kobiety. Niespodziewanie odpowiedzi immunologiczne nie są indukowane przeciwko plemnikom. Przyczyny immunologicznej niewrażliwości błony śluzowej narządów płciowych na plemniki nie są znane.
Brak reakcji może wynikać z następujących przyczyn:
ja. Płynny nasienie mężczyzny może zawierać pewne czynniki hamujące odpowiedź immunologiczną przeciw plemnikom.
ii. Niektóre postacie żeńskiej błony śluzowej narządów płciowych mogą być unikalne, więc odpowiedzi immunologiczne nie są indukowane przeciwko antygenom plemników.
Nawożenie i implantacja:
Rurka jajowodu jest miejscem nawożenia nasienia i komórki jajowej. Komplementarne cząsteczki adhezyjne na komórkach jajowych i plemnikach mogą być zaangażowane w początkową adhezję między komórką jajową a plemnikiem. Kontakt plemników z komórkami jajowymi prowadzi do reakcji akrosomalnej, w wyniku której następuje rozpuszczenie osłony głowicy, aktywujące układy enzymatyczne, które umożliwiają plemnikom penetrację masy komórkowej (cumulus oophorus) i warstwy bezkomórkowej mukopolisacharydu (pelona) która otacza jajko.
Po zapłodnieniu, koncept przechodzi przez jajowód i dociera do macicy jako torbielowa masa embrionalna znana jako blastocysta preimplantacyjna. Tuberkulokiny (TNFα, TGFβ i naskórkowy czynnik wzrostu) wzmacniają dojrzewanie blastocysty, podczas gdy blastocysta znajduje się w tranzycie. Blastocystowe implanty do endometrium. Odrębny podzbiór komórek cytotrofoblastu szybko różnicuje się w wysoce inwazyjny trofoblast.
Trofoblast usuwa stromę endometrium i atakuje tętniczki endometrium. Trofoblast zastępuje matczyne endometrium i naczyniowe mięśnie gładkie i ustanawia krążenie maciczno-łożyskowe wykładane trofoblastem płodowym. Komórki T i makrofagi wraz z ich cytokinami mogą być zaangażowane w implantację blastocysty.
Uważa się, że komórki układu odpornościowego odgrywają rolę w implantacji blastocysty. Makrofagi macicy są aktywowane i wytwarzają wysokie poziomy cytokin, które zwiększają poziomy PGE2, uważane za niezbędne do implantacji. Cytokiny (takie jak CSF-1) wytwarzane przez decidua modyfikują blastocysty.
Trofoblast może odgrywać ważną rolę w zapobieganiu odrzuceniu płodu. Cytokiny (takie jak IL-10, PGE2) wytwarzane przez trofoblast wzmacniają matczyny przełącznik T1 do T2. Trofoblast jest oporny na lizę z udziałem dopełniacza, poprzez ekspresję CD55 (czynnik aktywujący rozkład) i CD59 (HRF20).
Łożysko:
Łożysko to wyjątkowy, krótkotrwały organ. Funkcje łożyska są liczne i złożone. Łożysko działa jak płuco płodu, jelita, nerek i wątroby. Łożysko wytwarza także białka i hormony steroidowe, które odgrywają ważną rolę w fizjologicznych czynnościach w ciąży.
Ekspresja HLA w łożysku:
Antygeny klasy I i II klasy MHC nie są konstytutywnie eksprymowane na trofiblastach. Ponadto, antygeny MHC klasy I i klasy II nie są eksprymowane przez trofoblast po stymulacji IFNγ, pomimo dużej ilości receptorów IFNγ na trofoblastach. Jednak trofoblast konstytutywnie eksprymuje cząsteczki HLA-G, nieklasyczną cząsteczkę MHC klasy I. HLA-G nie ulega ekspresji na żadnym innym typie komórek ludzkich, z wyjątkiem trofoblastu. Znaczenie obecności HLA-G w trofoblastach nie jest znane.
HLA-G jest związany z β 2- mikroglobuliną i może oddziaływać z CD8. HLA-G ma tylko ograniczoną liczbę polimorfizmów. Cząsteczki HLA-G w trofoblastach są większe w pierwszym trymestrze ciąży i znacznie rzadziej w trzecim trymestrze ciąży.
Testis:
Tolerancja na własne antygeny ustala się w okresie płodowym i noworodkowym. Ponieważ haploidalne plemniki nie rozwijają się aż do dojrzewania, tolerancja na antygeny plemników może nie rozwinąć się u osobnika. Dlatego układ immunologiczny osobnika może rozpoznawać antygeny plemników jako obce i wywoływać odpowiedzi odpornościowe przeciwko antygenom plemników. Sugeruje się, że w celu uniknięcia takich odpowiedzi autoimmunologicznych, antygeny plemników są sekwestrowane za barierą krew-testis, tak, że antygeny plemników nie są dostępne dla komórek T reaktywnych względem plemników i komórek B.
Ciasna łącząca bariera między komórkami Serotoli otaczającymi komórki spermatogenezy może działać jako podział między krwią a komórkami spermatogenezy. Jednak najnowsze dowody sugerują, że bariera krew-jądro nie jest kompletna, a zatem immunologiczna sekwestracja antygenów plemników nie jest tak kompletna, jak sądzono.
Jajnik:
W porównaniu z jądrami jajnik nie znajduje się w miejscu uprzywilejowanym immunologicznie. Antygeny jajników mogą powodować choroby autoimmunologiczne.
Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych:
Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych (APS) to zaburzenie krzepnięcia krwi charakteryzujące się sporadycznymi, nieprzewidywalnymi i czasami zagrażającymi życiu zdarzeniami zakrzepowymi. APS jest identyfikowany przez wykrywanie przeciwciał, które wydają się wiązać różne fosfolipidy lub białka krzepnięcia. Te przeciwciała są użyteczne w diagnozowaniu, ale ich patogenna rola jest niepewna. Ciąża jest stanem nadkrzepliwości a kobiety z zespołem przeciwciał antyfosfolipidowych (APS) są bardziej zagrożone zakrzepicą i utratą ciąży, chyba że profilaktyka przeciwzakrzepowa lub przeciwzakrzepowa są wystarczające.
APS jest chorobą autoimmunologiczną o nieznanej przyczynie. Mechanizm zakrzepicy w APS nie jest dokładnie znany. Szereg zdarzeń, które prowadzą do nadkrzepliwości i nawracającej zakrzepicy, może wpływać na kończyny i praktycznie każdy układ narządów, w tym nadnercza, serce, ośrodkowy układ nerwowy, płuca, oczy, organy rozrodcze i nerki. Zespół antykoagulacyjny tocznia, zespół Hughesa, zespół przeciwciał przeciwko kardiolipinie jest synonimem APS.
W przypadku jednoznacznej diagnozy APS, pacjent musi mieć zarówno zdarzenie kliniczne (zakrzepica lub utrata ciąży), jak i dokumentację laboratoryjną przeciwciała antyfosfolipidowego albo w teście na fazie stałej (anty kardiolipinie), albo w teście na inhibitor fosfolipidu. -zależne krzepnięcie (antykoagulant toczniowy).
ja. Pierwotna APS występuje u pacjentów bez żadnej innej diagnozy.
ii. Wtórne APS występuje u pacjentów cierpiących na inne choroby, takie jak SLE lub inna choroba reumatyczna.
Przeciwciała antyfosfolipidowe:
Przeciwciała antyfosfolipidowe należą do dużej rodziny przeciwciał, które reagują z ujemnie naładowanymi fosfolipidami, w tym kardiolipiną, fosfatydyloglicerolem, fosfatydyloinozytolem, fosfatydyloseryną, fosfatydylocholiną i kwasem fosfatydowym. Przeciwciała przeciw fosfolipidom są poliklonalne, a także wielospecyficzne.
Przeciwciała antyfosfolipidowe wiążą się z białkiem betaj-glikoproteiny I wiążącym fosfolipidy (ale nie z fosfolipidem). (W przeciwieństwie do tego, test na kiłę identyfikuje przeciwciała antyfosfolipidowe, które wiążą się bezpośrednio z fosfolipidami). Chociaż przeciwciała przeciw fosfolipidom są klinicznie związane z APS, to czy przeciwciała biorą udział w patogenezie APS, czy też przeciwciała są epifenomenami, są niejasne. Przeciwciała przeciw fosfolipidom znajdują się w aż 50 procentach pacjentów ze SLE i 20 procent zdrowej populacji.
Przeciwciało przeciw fosfolipidom (ale nie syndrom) może być indukowane przez leki (prokainamid, chinidyna, propranolol, hydpalazyna, fenytoina, chloropromazyna, IFNa, chinina, amoksycylina). Przeciwciała przeciw fosfolipidom są indukowane podczas infekcji Borrelia burgdorferi, leptospira, HIV, Treponema pallidum i bez syfilitycznych kręgosłupa, ale te infekcje nie są związane z zakrzepicą ani z utratą ciąż.
Choroby autoimmunologiczne związane z przeciwciałami antyfosfolipidowymi obejmują SLE (25-50%), reumatoidalne zapalenie stawów (33%), zespół Sjogrena (42%), autoimmunologiczną plamicę małopłytkową (30%), niedokrwistość autoimmunologiczną hemolityczną, łuszczycowe zapalenie stawów (28%), twardzina układowa (25%), mieszana choroba tkanki łącznej (22%) i zespół Behceta (20%).
Wskazania do badania przeciwciał antyfosfolipidowych obejmują następujące warunki:
1. Wskazania położnicze:
Niewyjaśniona śmierć płodów lub martwe narodziny, nawracająca utrata ciąży (3 lub więcej spontanicznych poronień), niewyjaśniona śmierć płodu w drugim lub trzecim trymestrze, ciężki stan przedrzucawkowy w okresie krótszym niż 34 tygodnie ciąży i poważne ograniczenie wzrostu płodu.
2. Wskazania nieobstawowe:
Nieurazowa zakrzepica lub żylna lub tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, incydenty naczyniowo-mózgowe (szczególnie u pacjentów w wieku od 24 do 50 lat), małopłytkowość autoimmunologiczna, przemijające napady niedokrwienne, siwizna siatkówkowa, niedokrwistość hemolityczna, SLE i fałszywie dodatnie badanie serologiczne na kiłę.
Przeciwciała przeciw protrombinie (czynnik II), trombomodulinie i innym białkom koagulacyjnym towarzyszą niekiedy przeciwciałom antyfosfolipidowym. Terminy przeciwciało przeciw kardiolipinie i antykoagulant toczniowy nie są synonimami. W przybliżeniu, 80 procent pacjentów z antykoagulantem tocznia ma przeciwciała przeciw kardiolipinie i 20 procent pacjentów pozytywnych dla przeciwciał anty kardiolipiny ma antykoagulant tocznia.
Stosunek kobiet do mężczyzn w APS wynosi 9: 1. APS występują częściej u dorosłych w wieku młodym i średnim. Jednak przejawia się także u dzieci i osób starszych. APS występuje u 34 do 42 procent pacjentów ze SLE.
Wstępne kryteria klasyfikacji APS:
Przy diagnozie APS musi być obecne co najmniej 1 kryterium kliniczne i 1 kryterium laboratoryjne.
Kryteria kliniczne:
1. Zakrzepica naczyń:
Jeden lub więcej epizodów zakrzepicy tętniczej lub zakrzepicy żylnej lub zakrzepicy małych naczyń, w dowolnej tkance lub narządzie, potwierdzonych przez obrazowanie lub badania dopplerowskie lub histopatologię (zakrzepica powinna być obecna bez istotnych oznak zapalenia w ścianie naczynia).
2. Ciąża:
Jeden lub więcej
za. Niewyjaśnione zgony morfologicznie prawidłowego płodu w 10 tygodniu ciąży lub po nim, z morfologią płodu udokumentowaną za pomocą ultradźwięków lub przez bezpośrednie badanie płodu.
Lub
b. Przedwczesny poród morfologicznie normalnego noworodka w 34. tygodniu ciąży lub wcześniej z powodu ciężkiej postaci przedrzucawkowej, rzucawki lub ciężkiej niewydolności łożyska.
Lub
do. Trzy lub więcej niewyjaśnionych kolejnych poronień z przyczyn anatomicznych, genetycznych lub hormonalnych zostało wykluczonych.
Kryteria laboratoryjne:
1. Przeciwciała przeciwko kardiolipinie (IgG lub IgM) obecne w średnim lub wysokim mianie w dwóch lub więcej przypadkach, w odstępie 6 tygodni lub więcej, i przeciwciała przeciwko glikoproteinie I anty-betaj wykrywane przez ELISA.
2. Leki przeciwzakrzepowe: nieprawidłowości obecne w osoczu, w dwóch lub więcej przypadkach, w odstępie 6 tygodni lub więcej, i wykrywane zgodnie z wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa ds. Zakrzepicy i hemostazy
Naukowa Podkomisja o toczniach Anticoagulants / zależne od fosfolipidów przeciwciała.
za. Wykazanie długotrwałego testu krzepnięcia zależnego od fosfolipidów (np. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas krzepnięcia kaolinu, rozcieńczony czas jadu żmii Russella (DRVVT)
b. Brak korekty przedłużonego czasu krzepnięcia poprzez zmieszanie z prawidłowym osoczem ubogim w płytki krwi.
do. Dodatek nadmiaru fosfolipidów skraca lub koryguje przedłużony czas krzepnięcia.
re. Wykluczenie innych koagulopatii, jak wskazano klinicznie. Np. Inhibitor czynnika VIII
Funkcje kliniczne:
APS jest heterogennym zaburzeniem pod względem objawów klinicznych i zakresu autoprzeciwciał. Podobnie do scenariusza SLE, istnieją pacjenci z łagodnym APS i są pacjenci z bardziej ciężkim i nawracającym APS.
ja. Skóra:
Może pojawić się Livido reticularis, powierzchowny stan zakrzepowo-żylny, bolesna plamica i krwotoki rozszczepowe.
ii. Zakrzepica żył:
Zakrzepica żył głębokich, zespół Budd-Chiariego, zatorowość płucna, zakrzepica żył nerkowych i zakrzepica żył siatkówki.
iii. Zakrzepica tętnic:
Mogą wystąpić owrzodzenia cyfrowe, zgorzel dystalnych kończyn, wypadki naczyniowe mózgu, zawały mięśnia sercowego, zapalenie wsierdzia z użyciem worka libańskiego i niedrożność tętnicy siatkówkowej.
iv. APS i ciąża:
APS zwiększa śmiertelność matek i płodów oraz śmiertelność płodów podczas ciąży. U nieleczonych pacjentów z APS utrata płodu może przekroczyć 90 procent, a leczenie zmniejsza śmiertelność płodów do mniej niż 25 procent.
APS wiąże się z niepłodnością i powikłaniami ciążowymi, takimi jak samoistne poronienia, wcześniactwo, nawracająca utrata ciąży i nadciśnienie indukowane ciążą z wysokim ryzykiem porodu przedwczesnego, porodu przedwczesnego i niewydolności maciczno-łożyskowej.
v. Cechy kliniczne przypisywane APS:
Niepożądane objawy neurologiczne (takie jak migrenowe bóle głowy, pląsawica, napady padaczkowe, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zespół Guillain-Barre, otępienie), szmery serca, wegetacja zastawek serca, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, mięsień sercowy siatkówki, niewyjaśniona niewydolność kory nadnerczy, martwica kości w wyniku nieobecności innych czynników ryzyka i nadciśnienia płucnego. Katastrofalna APS jest poważną i często śmiertelną manifestacją, charakteryzującą się zawałami wielonarządowymi w okresie kilku dni lub tygodni.
Badania na APS są uzasadnione, jeśli w przeszłości u pacjenta młodszego lub przy braku innych czynników ryzyka występuje zakrzepica żył głębokich, ostre niedokrwienie, zawał mięśnia sercowego lub wypadki naczyniowe mózgu (szczególnie nawracające).
Badania laboratoryjne:
ja. Przeciwciała przeciwko kardiolipinie:
Test ELISA na antykardiolipinę jest obecnie szeroko dostępny, a wyniki są przedstawiane w sposób półilościowy, taki jak negatywny, niski pozytywny, średni dodatni lub wysoki pozytywny. W większości laboratoriów normalne osoby mają przeciwciała IgG mniejsze niż 16 GPL (G = IgG; PL = fosfolipidy) jednostki / ml i przeciwciała IgM <5 MPL jednostek / ml. Niski dodatni zakres wynosi od 17 do 40 jednostek GPL, a wysoka wartość dodatnia wynosi ponad 80 jednostek GPL. Test ELISA antykardiolipiny jest czuły, ale nie swoisty dla rozpoznania APS. (Cardiolipin jest antygenem stosowanym w większości testów serologicznych na kiłę, dlatego pacjenci z APS mogą mieć fałszywie dodatnie wyniki testu na kiłę.)
Spośród trzech przeciwciał przeciwko kardiolipinie IgG, IgM, IgA IgG silnie koreluje ze zdarzeniami zakrzepowymi. Wyizolowane wyniki przeciwciał przeciwko kardiolipinie IgA mają niepewne znaczenie kliniczne i nie są rozpoznawane w APS.
ja. Test przeciwciała anty-beta-glikoproteiny I metodą ELISA.
ii. Testy na antykoagulant toczniowy (przedłużona zależna od fosfolipidów koagulacja)
za. APTT (czas częściowego protrombinowego włączenia)
b. Czas krzepnięcia kaolinu
do. Dilute Russell viot venom time (DRWT)
Obecność antykoagulanta toczniowego potwierdza się przez zmieszanie prawidłowego osocza z płytkami z osoczem pacjenta; w przypadku braku antykoagulantu toczniowego, ta mieszanka skoryguje przedłużony czas krzepnięcia.
Dodatek nadmiaru fosfolipidów skraca lub koryguje wydłużony czas krzepnięcia zależny od fosfolipidów.
iii. Testy dla SLE (ANAs, przeciwciała ddDNA, C3, C4, CH50).
iv. Przeciwciała przeciwko Ro i przeciwko La są związane z toczniem rumieniowym u noworodków, w tym z wrodzonym pełnym blokiem serca.
v. Pełne badanie krwi może ujawnić niedokrwistość hemolityczną i (lub) małopłytkowość. U pacjentów z APS niedokrwistość hemolityczna jest związana z przeciwciałami IgM przeciwko kardiolipinie. Małopłytkowość w APS wiąże się z paradoksalnym wysokim ryzykiem zakrzepicy; jednak liczba płytek krwi <50 000 może powodować krwawienie.
vi. Biopsja skóry i biopsja nerek.
vii. Badania obrazowe w kierunku zakrzepicy:
(Na przykład MRI w przypadku zdarzeń naczyniowo-mózgowych, tomografia komputerowa brzucha zespołu Budd-Chiariego, badania ultrasonograficzne Dopplera w przypadku zakrzepicy żył głębokich). U pacjentów z ubogim wywiadem położniczym, objawy nadciśnienia indukowanego ciążą lub dowody ograniczenia wzrostu płodu, ultrasonografia jest potrzebna co 3 do 4 tygodni, począwszy od 18 do 20 tygodnia ciąży. U pacjentów z nieskomplikowaną APS zaleca się ultrasonografię w 30 do 32 tygodnia ciąży w celu oceny wystarczalności maciczno-łożyskowej.
Leczenie:
Pacjenci bezobjawowi nie wymagają leczenia lub wymagają podania małej dawki aspiryny. Pacjenci z objawami powinni być poddani warfaryzacji przez całe życie z wartością INR wynoszącą od 3 do 4. Jeśli utrzymają się zdarzenia zakrzepowe, należy dodać małą dawkę kwasu acetylosalicylowego. Można próbować plazmaferezy, ale może wystąpić wzrost poziomu przeciwciał w odbiciu.
Lekarz prowadzący ma wątpliwości, dla kogo jest stosowana terapia antykoagulantem, a także kiedy rozpocząć terapię przeciwzakrzepową. Pacjenci nie są na ogół leczeni, dopóki nie wystąpi znaczący epizod kliniczny. Z powodu widocznego wysokiego odsetka nawrotów większość pacjentów pozostaje na agresywną terapię przeciwzakrzepową w nieskończoność.
Kobiety w ciąży z APS są uważane za pacjentów wysokiego ryzyka. Kobiety z APS, które rozważają rozpoczęcie ciąży, powinny być świadome związanych z tym zagrożeń, aby mogły podjąć świadomą decyzję dotyczącą poczęcia. Wysokie dawki sterydów (> 60 mg dziennie) są stosowane do stłumienia przeciwciał przeciw fosfolipidom. Leczenie wysokodawkowe sterydów wiąże się ze znaczną chorobowością matek, w tym cukrzycą ciążową, nadciśnieniem i sepsą. Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego są szeroko stosowane w leczeniu APS.
Przesłanką stosowania kwasu acetylosalicylowego jest to, że aspiryna hamuje tromboksan, zwiększa rozszerzenie naczyń krwionośnych, a tym samym zmniejsza ryzyko zakrzepicy w łożysku i gdzie indziej. Kobiety z APS i wcześniejszą chorobą zakrzepowo-zatorową wymagają heparyny w profilaktyce przeciwzakrzepowej w czasie ciąży. Heparyna drobnocząsteczkowa ma wygodę podawania raz dziennie, lepszy stosunek przeciwzakrzepowy (alfa Xa) do antykoagulantu (alfa Ila) i zmniejszone ryzyko trombocytopenii wywołanej przez heparynę. Stosowanie warfaryny w czasie ciąży wiąże się z dużą częstością występowania utraty płodu, wad wrodzonych i niepełnosprawności fizycznej. W przeciwieństwie do heparyny warfaryna przenika przez łożysko i potencjalnie działa teratogennie.
W przypadku wystąpienia zdarzenia zakrzepowego w ciąży wskaźnikowej pomimo odpowiedniej profilaktyki zakrzepicy heparynowej lub u pacjentów z wcześniejszą zakrzepicą naczyń mózgowych i trwającymi zdarzeniami mózgowymi związanymi z heparyną, ryzyko nawrotu choroby jest wystarczająco duże, aby rozważyć przedporodowe podawanie warfaryny. Osteoporoza wywoływana przez heparynę występuje u 1 do 2% pacjentów. W okresie poporodowym warfarynę należy zastąpić heparyną, aby ograniczyć ryzyko osteoporozy wywołanej heparyną i złamań kości.
IVIg był również stosowany w leczeniu APS. IVIg może modulować przeciwciała przeciw fosfolipidom i zmniejsza zachorowalność na ciążę. U pacjentów ze SLE z wtórną APS stosuje się leki immunosupresyjne. Splenektomię można rozważyć we wczesnym drugim trymestrze ciąży lub w czasie cesarskiego podawania pacjentom opornym na glukokortykoidy.
Splenektomię zaleca się u pacjentów z przewlekłą postacią idiopatycznej plamicy małopłytkowej. Jednakże, splenektomia może zwiększać skłonność do zakrzepów, jeśli odruchy liczby płytek krwi są bardzo wysokie, a więc splenektomię należy dokładnie rozważyć. Danazol może również być korzystny.
Bezpłodność:
W przypadku około 10 procent par poddawanych ocenie niepłodności nie można ustalić przyczyny.
Przyczyny niepłodności:
ja. Choroby autoimmunologiczne jąder i jajników
ii. Przeciwciała przeciwko spermie
U zwierząt domowych i doświadczalnych choroba autoimmunologiczna jądra i jajnika powoduje bezpłodność. Dlatego możliwe jest, że choroba autoimmunologiczna jądra i jajnika może również powodować niepłodność u ludzi.
iii. Kompleksy immunologiczne znajdują się w jądrach niepłodnych mężczyzn.
iv. U kobiet z przedwczesną niewydolnością jajników zgłaszano występowanie autoprzeciwciał jajnikowych i idiopatycznego zapalenia jajników.
Przeciwciała anty-plemnikowe:
Istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące związku krążących przeciwciał przeciwko spermie u mężczyzn i wyniku ciąży. Niektórych badań nie można znaleźć, podczas gdy inne badania wskazują na znaczący związek pomiędzy związanymi spermą przeciwciałami przeciwko spermie a niepłodnością. Sugeruje się, że przeciwciała przeciwko spermie są względną, a nie bezwzględną przyczyną niepłodności.
U mężczyzn stwierdza się przeciwciała przeciw spermie we krwi i płynie limfatycznym (głównie IgG) oraz w płynie nasiennym (głównie IgA). U ludzi przeciwciała przeciw spermie mogą się rozwinąć po urazowym lub zapalnym zaburzeniu bariery krew-testis. Po wazektomii 50 procent mężczyzn wytwarza przeciwciała przeciwko spermie.
Istnieje szereg testów do wykrywania przeciwciał przeciwko spermie, w tym mieszany test reakcji antyglobulinowej (MAR), test immunobead (IBT) i test Sperma Mar, które wykrywają przeciwciała przeciwko spermie związane z plemnikami. Test MAR wykrywa przeciwciała przeciwko spermie IgG, a test immunobead wykrył przeciwciała przeciwko spermie IgG, IgA i IgM.
Test immunologiczny na przeciwciała przeciw spermie: Kulki poliakryloamidowe są pokryte ludzkimi przeciwciałami anty-IgG i anty-IgA. Nienaruszone, żywe, ruchliwe, nieutrwalone plemniki poszczególnych osób miesza się z immunobarami i inkubuje. Przeciwciała spermowe związane z plemnikami wiążą się z przeciwciałami anty-ludzkimi IgG i IgA pokrytymi kulkami.
Test immunobead identyfikuje również lokalizację plemników związanych z nasieniem skierowanych przeciwko spermie. [Pośredni test immunobead: surowica (od męża lub żony) lub płyn nasienny lub wydzieliny szyjki macicy miesza się z nasieniem i immunobarami dawcy oraz inkubuje. Wiązanie immunobłon z nasieniem dawcy sugeruje, że płyn surowicy / płynu nasiennego / szyjki macicy ma przeciwciała przeciwko spermie.
Przeciwciała przeciwko spermie znajdują się we krwi, płynie limfatycznym (głównie IgG) i wydzielinach szyjkowo-pochwowych (głównie IgA) u kobiet. U kobiet stosunki oralno-genitalne i inokulacja pochwy plemników może prowadzić do rozwoju przeciwciał przeciwko spermie. Przeciwciała przeciwko spermie występują u 1-2% płodnych kobiet i od 10 do 20% kobiet z niewyjaśnioną niepłodnością.
Mechanizmy upośledzenia płodności przez anty-plemniki Przeciwciała:
ja. Przeciwciała skierowane przeciwko plemnikom mogą wiązać się z plemnikami i aglutynować plemniki lub osłabiać ruchliwość plemników, co może wpływać na zdolność plemników do zapłodnienia komórki jajowej. Zglutenowane plemniki nie mogą migrować przez szyjkę macicy i macicę.
ii. Wiązanie się przeciwciał antyspermacyjnych z plemnikami może prowadzić do aktywacji dopełniacza i prowadzić do cytotoksyczności plemników za pośrednictwem dopełniacza; ale nasienna płynna osocza zawiera inhibitory początkowych i końcowych etapów kaskady dopełniacza, a tym samym plemniki mogą być chronione przed urazem, w którym pośredniczy dopełniacz, w męskim układzie rozrodczym. Jednakże, jeśli znaczące składniki dopełniacza są obecne w żeńskich drogach płciowych, może wystąpić uszkodzenie plemników za pośrednictwem dopełniacza.
iii. Testy penetracji plemników przez śluz szyjki macicy in vivo i in vitro sugerują, że upośledzenie penetracji plemników przez śluz szyjki macicy może być istotnym mechanizmem interferencji przeciwciał przeciwko plemnikom z płodnością.
iv. Przeciwciała przeciwko spermie mogą zakłócać reakcję akrosomów.
v. Przeciwciała przeciwko spermie mogą zakłócać interakcję plemników nasieniowodu.
vi. W wielu doniesieniach wskaźnik zapłodnienia był znacznie niższy w obecności przeciwciał związanych ze spermą, niż w przypadku innych wskazań do zapłodnienia in vitro (IVF); jednak w niektórych innych raportach nie stwierdzono znaczących różnic. Większość badań wskazuje, że przeciwciała skierowane przeciwko nasieniu spermy nie zakłócają zdarzeń po zapłodnieniu; w programach IVF nie odnotowano ogólnego zmniejszenia częstości odszczepiania i częstości ciąży, ponieważ obecność przeciwciał przeciwko spermie związanych ze spermą wiązała się ze zmniejszonym wskaźnikiem zapłodnienia.
Jednak w innym badaniu odnotowano znaczące zmniejszenie szybkości cięcia i częstości ciąży w obecności przeciwciał skierowanych przeciwko nasieniu spermy. Dane z domacicznego wstrzyknięcia plemnika (ICSI) sugerują, że przeciwciała przeciwko spermie nie są związane z redukcją rozszczepienia i szybkością nawożenia.
vii. Embriony dzielą epitopy antygenami plemników. W związku z tym przeciwciała przeciwko spermie występujące u samic mogą oddziaływać z antygenami embrionalnymi i niekorzystnie wpływać na rozwój zarodka, przynajmniej teoretycznie.
Obecność przeciwciał przeciwko spermie u mężczyzn i kobiet nie jest bezwzględną przyczyną niepłodności. Raczej odpowiedzi immunologiczne przeciwko plemnikom są stopniowane; to znaczy, że jeśli odpowiedź immunologiczna przeciw plemnikom jest większa, szanse na bezpłodność są większe; a jeśli odpowiedzi immunologiczne przeciwko plemnikom są mniejsze, szanse na bezpłodność są mniejsze.
Leczenie:
Różne metody leczenia są stosowane w leczeniu niepłodnych mężczyzn i kobiet, którzy mają przeciwciała przeciwko spermie (nasienie procesowe lub plemniki spłukujące, inseminacja domaciczna, terapia kortykosteroidami, zapłodnienie in vitro i przenoszenie wewnątrzgalaktyczne gamet).
Kortykosteroidoterapia dla mężczyzn z przeciwciałami przeciwko spermie:
Uzasadnieniem leczenia kortykosteroidami u mężczyzn z niepłodnością związaną z przeciwciałami przeciw spermie jest zmniejszenie wytwarzania przeciwciał przeciwko spermie, tak aby część wolnych od przeciwciał plemników mogła powodować zapłodnienie. Często stosowano długotrwałe leczenie niskimi dawkami (np. Prednizolon, 5 mg trzy razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy) lub sporadycznie wysoką dawką metyloprednizolonu (90 mg / dobę przez 7 dni).
Niestety większość badań nie zawiera protokołu placebo. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu przerywana wysoka dawka metyloprednizolonu nie wywoływała korzystnego wpływu na placebo na późniejsze płodność mężczyzn. W podwójnie ślepej próbie krzyżowej prednizolon w dawce 20 mg dwa razy na dobę w dniach 1-10 cyklu miesiączkowego partnerki płci męskiej, a następnie 5 mg w dniach 11 i 12 (cykliczny cykl przerywany o dużej dawce) był związany ze skumulowaną częstością ciąż 31 procent w ciągu 9 miesięcy, co było znacznie wyższe niż 9, 5 procent w przypadku placebo. "
Niestety, przy tym samym projekcie badawczym i tym samym leczeniu, ciąża nie została uzyskana w ciągu 3 miesięcy w kolejnym raporcie. W obu badaniach krążące miana przeciwciał przeciwko plemnikom nie były istotnie modyfikowane przez leczenie steroidami, podczas gdy w tym pierwszym stwierdzono znaczący spadek miana przeciwciał w plazmidach nasiennych. Dlatego nie udowodniono skuteczności leczenia kortykosteroidami u mężczyzn.
Inseminacja domaciczna, zapłodnienie in vitro i transfer zarodków oraz śródplazmatyczna iniekcja plemników:
Jednym z efektów przeciwciał przeciwko spermie jest upośledzenie penetracji śluzu szyjkowego przez plemniki pokryte przeciwciałami. Dlatego inseminacja domaciczna (lUI) była szeroko stosowana w leczeniu niepłodności męskiej. Jednak wyniki LUI są sprzeczne.
Analiza zgłoszonych danych wskazuje, że LUI jest skutecznym leczeniem dla niskiej lub umiarkowanej immunizacji plemników, głównie w połączeniu z leczeniem kortykosteroidami i cyklem superowulacyjnym; ale skuteczność w przypadkach wysokiego stopnia autoimmunizacji nasienia jest kontrowersyjna.
Wiele doniesień wskazuje, że wskaźnik zapłodnienia z zapłodnieniem in vitro i przeniesieniem zarodków (IVF-ET) jest znacznie niższy w obecności przeciwciał związanych z plemnikiem niż w przypadku innych wskazań do IVF-ET. Stopień zapłodnienia za pomocą intracytoplasmic sperm injection (ICSI) jest podobny lub nawet lepszy w przypadku przeciwciał antyspermacyjnych nasiennych niż w innych warunkach.
Immunokoncepcja:
Przeciwciała spermy naturalnej występują naturalnie u mężczyzn, a przeciwciała przeciw spermie są indukowane u mężczyzn po wazektomii. Przeciwciała anty-plemnikowe u mężczyzn pozostają przez lata bez powikłań fizjologicznych, ale mogą powodować obniżenie płodności.
Dlatego uważano, że immunizacja kobiet i mężczyzn antygenami nasienia może podobnie przebiegać bez skutków ubocznych i może powodować zmniejszenie płodności. Obecne badania znajdują się w identyfikacji antygenów plemników, które po immunizacji kobiet i mężczyzn powinny zapobiegać poczęciu.
Nawracająca utrata ciąży:
Istnieją różne przyczyny poronień, w tym nieprawidłowości anatomiczne, nieprawidłowości chromosomalne, infekcje, niski poziom progesteronu i mechanizmy odpornościowe. Niektóre kobiety mogą mieć wiele przyczyn poronienia.
Uważa się, że przeciwciała przeciw fosfolipidom (autoimmunizacja), przeciwciała przeciw tarczycy (autoimmunizacja), przeciwciała przeciwjądrowe (autoimmunologiczne), komórki NK (autoimmunologiczne) i brak przeciwciał blokujących (alloimmunologiczne) są zaangażowane w immunologiczne mechanizmy poronienia.
Uważa się, że przeciwciała przeciwko fosfolipidom oddziałują z trombogennymi cząsteczkami adhezyjnymi na śródbłonku, co prowadzi do zakrzepicy i zawału łożyska, co skutkuje niewydolnością łożyska i utratą ciąży. Przeciwciała antyfosfolipidowe zwiększają zachorowalność i śmiertelność płodów. U nieleczonych pacjentów utrata płodu może przekraczać 90 procent u pacjentów z APS.
Wskaźnik poronień u kobiet z SLE jest znacznie wyższy niż w populacji ogólnej. Obecność przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycy i przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie jest znacznie zwiększona u kobiet, które doświadczają niewydolności rozrodczej, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży. Jednak rola patofizjologiczna tych autoprzeciwciał w poronieniu nie jest znana.
Uważa się, że specjalna klasa komórek NK (CD3-, CD16-, CD56 +) w łożysku reguluje matczyne odpowiedzi immunologiczne lokalnie na granicy między matką a łożyskiem; iw konsekwencji pomaga w prawidłowej ciąży. Uważa się, że inna klasa komórek NK (CD3-, CD16 + i CD56 +) jest cytotoksyczna wobec trofoblastów łożyskowych. Kobiety z komórkami CD3-, CD16-I-, CD56 + powyżej 20% są narażone na ryzyko poronienia. Kobiety z podwyższonymi komórkami NK CD3-, CD16 +, CD56 + mają korzystny wpływ na terapię IVIg.
HLA-DP, HLA-DQ i HLA-DR są antygenami MHC klasy II obecnymi na powierzchni komórek, zwłaszcza leukocytów. Każda cząsteczka HLA składa się z jednego 3 łańcucha i jednego łańcucha P. Podaje się, że gdy matka i płód mają takie same fenotypy DQβ i / lub DQβ, szanse na poronienie są większe.
Około 50 procent kobiet ma prawidłową ocenę i nie można ustalić przyczyny nawrotu ciąży. Sugeruje się, że utrata ciąży może być związana z homozygrafią HLA między parą. Jeśli partner płci męskiej ma antygen HLA inny niż ten z partnerki, samica wytwarza przeciwciała przeciwko antygenom HLA partnera płci męskiej.
Te matczyne przeciwciała anty-HLA są nazywane "przeciwciałami blokującymi". Spekuluje się, że przeciwciała blokujące działają jako środek immunosupresyjny i są potrzebne do prawidłowej ciąży. (Nie przeprowadzono jednak żadnych badań wskazujących, że blokujące przeciwciała są kluczowe dla pomyślnej ciąży.) Zgodnie z tą koncepcją, jeśli partnerzy płci męskiej i żeńskiej mają podobne antygeny HLA (tj. Homozygotyczne antygeny HLA), przeciwciała blokujące nie są wytwarzane przez kobiety, a co za tym idzie, może wystąpić nawracająca utrata ciąży.
W oparciu o tę koncepcję, ojcobójcze WBC są transfuzowane do kobiet, tak że zwiększa się szanse rozwoju blokowania przeciwciał przeciwko antygenom HLA, które nie są dzielone przez partnerów. Ta koncepcja opiera się na obserwacji, że przeszczepy nerkowe wydają się trwać dłużej i są mniej podatne na odrzucenie, jeśli pacjent otrzyma transfuzję WBC od proponowanego dawcy przed przeszczepieniem nerki.
Jednak metaanaliza czterech odpowiednio kontrolowanych randomizowanych badań wykazała, że odsetek powodzeń w przypadku transfuzji WBC u ojców wynosił 48 procent, podczas gdy 60 procent nieleczonych kontroli osiągnęło ciążę. Dlatego też transfuzja krwinek białych może być korzystna dla niektórych kobiet z nawracającą utratą ciąży; ale obecne testy laboratoryjne nie pozwalają stwierdzić, która kobieta skorzysta na transfuzji krwi ojczystej. Należy również zdawać sobie sprawę z poważnych powikłań związanych z transfuzją krwinek białych, takich jak reakcje przeszczep przeciwko gospodarzowi i izoimmunizacja grupy krwi matki.
Kortykosteroidy mogą powodować ciężkie powikłania, takie jak martwica kości udowej. Aby wspierać stosowanie kortykosteroidów u pacjentów z przeciwciałami przeciwko spermie, potrzebne są kontrolowane, randomizowane badania na dużą skalę.
Suplementacja progesteronu w celu poprawy wyników w ciąży:
Sugeruje się, że w przypadku prawidłowej ciąży układ odpornościowy matki powinien indukować odpowiedź immunologiczną T H2 na granicy płodu matki. (Odpowiedź immunologiczna T H 2 może być mniej szkodliwa dla trofoblastu, podczas gdy odpowiedź immunologiczna T H1 może uszkadzać trofoblast.)
Progesteron jest empirycznie stosowany do poprawy ciąży u kobiet z nawracającą utratą ciąży, choć mechanizm działania progesteronu w poprawie ciąży nie jest znany. Ostatnio wykazano, że progesteron odgrywa ważną rolę w regulacji produkcji cytokin. Progesteron hamuje odpowiedź typu T H1 i nasila odpowiedź T H 2 komórek efektorowych układu odpornościowego uzyskanych od nieciężarnych zwierząt.
Dlatego suplementacja progesteronu dla kobiet z niewyjaśnioną powtarzającą się utratą ciąży może zwiększać odpowiedź T H 1 na granicy płodu i płodu i zapobiegać utracie ciąży. Jednak nie ma metod identyfikacji kobiety, która mogłaby skorzystać z terapii suplementami progesteronu.
