Immunologiczne zrzucanie płytek krwi w wyniku mediacji małopłytkowości

Immunologiczne znoszenie płytek krwi w wyniku mediacji małopłytkowości!

Układ hemostatyczny składa się z płytek krwi, czynników krzepnięcia i komórek śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne.

W normalnych warunkach komórki śródbłonka wyściełające naczynia krwionośne są odporne na interakcje z płytkami krwi i czynnikami krzepnięcia, dlatego też nie dochodzi do zakrzepicy. Kiedy ciągłość śródbłonka zostaje przerwana, matryca podstawowa zostaje odsłonięta, co prowadzi do skoordynowanej serii zdarzeń, które skutkują uszczelnieniem wady (pierwotna hemostaza).

Płytki krwi odgrywają ważną rolę w pierwotnej hemostazie przez oddziaływanie z czynnikiem von Willebranda związanym z śródbłonkiem (vWf) przez kompleks glikoproteiny Ib błony płytkowej. Płytki oddziałują ze sobą, tworząc agregat.

Oddziaływanie płytek krwi z płytkami krwi (agregacja płytek) jest zależne od kompleksu glikoproteiny płytkowej (GPIIb / IIIA) na powierzchni błon płytkowych. Kompleks GPIIb / IIIA na spoczynkowych płytkach krwi nie jest w stanie związać vWf lub fibrynogenu. Aktywacja płytek krwi umożliwia wiązanie tych glikoprotein i prowadzi do mostkowania sąsiadujących płytek; a morfologia płytek zmienia się diametralnie od krążków krążkowych do kolczastych.

Istnieją dwa unikalne typy granulek w płytkach krwi, granulki alfa i gęste granulki. Granulki zawierają czynniki sprzyjające agregacji, takie jak 5'-difosforan adenozyny (ADP), wapń i fibrynogen. Podczas aktywacji płytek granulki są uwalniane z płytek krwi.

Po aktywacji płytki krwi uwalniają czynniki proagregacyjne, a także syntezują tromboksan A2. Czynniki proagregacyjne i tromboksan A2 promują udział innych czynników w powiększaniu hemostazyjnej wtyczki.

Oprócz tych działań aktywacja płytek prowadzi do ruchu ujemnie naładowanych fosfolipidów od wewnętrznej do zewnętrznej warstwy dwuwarstwy błony płytkowej. Ta ujemna powierzchnia zapewnia miejsca wiązania dla enzymów i kofaktorów układu krzepnięcia, powodując tworzenie skrzepu (wtórna hemostaza).

Początkowa wkładka hemostatyczna składa się głównie z płytek krwi i jest dodatkowo stabilizowana przez siatkę fibrynową wytwarzaną w hemostazie wtórnej. Zatrzymanie krwawienia w powierzchownej ranie (krwawiącej ranie) wynika prawie wyłącznie z pierwotnej hemostatycznej zatyczki.

Zaburzenia płytek krwi prowadzą do zaburzeń pierwotnej hemostazy. Objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń płytkowych różnią się od niedoborów czynników krzepnięcia (zaburzenia hemostazy wtórnej). Pierwotne zaburzenia hemostatyczne charakteryzują się przedłużonym czasem krwawienia, wybroczynem i plamicą.

Z drugiej strony, wtórne defekty hemostatyczne wykazują opóźnione głębokie krwawienie (np. Mięśnie i stawy) oraz charakterystyczne stwierdzenie hemarthrosis. Hemarthrosis i krwiaki mięśni nie występują w pierwotnych zaburzeniach hemostatycznych. Zaburzenia płytek krwi mogą polegać na zmniejszeniu liczby płytek krwi (trombocytopenia) lub zaburzeniu czynności płytek krwi.

Małopłytkowość może być spowodowana jednym z następujących mechanizmów:

1. Zmniejszenie produkcji płytek krwi w szpiku kostnym.

2. Zwiększona śledziona sekwestracja płytek krwi.

3. Zwiększone niszczenie płytek krwi.

Śledziony Sequestration płytek krwi:

Płytki krwi powstają w wyniku fragmentacji megakariocytów w szpiku kostnym. Około jednej trzeciej płytek krwi uwalnianych ze szpiku kostnego jest sekwestrowanych w śledzionie, podczas gdy pozostałe dwie trzecie krąży przez 7 do 10 dni, a następnie są usuwane przez fagocyty.

Prawidłowa liczba płytek we krwi obwodowej wynosi 150 000 do 450 000 / μ1. Ponieważ jedna trzecia płytek krwi wytwarzanych przez szpik kostny jest sekwestrowanych w śledzionie, splenektomia zwiększa liczbę płytek o 30 procent.

Gdy śledziona powiększa się, liczba sekwestrowanych płytek krwi również wzrasta iw konsekwencji zmniejsza się liczba płytek krwi. Najczęstszymi przyczynami powiększenia śledziony są nadciśnienie wrotne wtórne do choroby wątroby i naciekanie śledziony komórkami nowotworowymi w chorobach mieloproliferacyjnych lub limfoproliferacyjnych. Pacjenci z małopłytkowością immunologiczną zwykle nie mają powiększenia śledziony i mają zwiększoną liczbę megakariocytów szpiku kostnego.

Badanie szpiku kostnego nie jest konieczne w większości przypadków zaburzeń płytkowych. Izolowana obecność dużych płytek we krwi obwodowej, przy braku jakichkolwiek innych oznak dysfunkcji szpiku kostnego, sugeruje normalną aktywność. Badanie szpiku kostnego jest konieczne u pacjentów z nietypowym przebiegiem, powiększeniem śledziony iu pacjentów planowanych do splenektomii.

Trombocytopenia jest zapośredniczona przez immunologiczne niszczenie płytek:

1. Autoimmunologiczna plama małopłytkowa

za. Idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP)

b. Wtórna małopłytkowość autoimmunologiczna

2. Małopłytkowość aloimmunologiczna

za. Plamica po transfuzji

b. Noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna.

3. Małopłytkowość immunologiczna wywołana lekami.

1. Autoimmunologiczna trombocytopeniczna Purpura:

Autoimmunologiczna plama małopłytkowa jest stanem, w którym płytki ulegają zniszczeniu w wyniku autoprzeciwciał lub odkładania kompleksu immunologicznego na błonach płytek krwi; Śledziona (i rzadziej wątroba) są miejscem zniszczenia płytek krwi.

ja. Samoistna plama małopłytkowa (ITP) jest terminem używanym, gdy czynniki etiologiczne dla zaburzenia nie są znane.

ii. Gdy podstawowa choroba (taka jak złośliwość) jest odpowiedzialna za tworzenie przeciwciał płytkowych lub kompleksów immunologicznych, jest znana jako wtórna małopłytkowość autoimmunologiczna.

Dostępne obecnie testy kliniczne na obecność przeciwciał związanych z płytkami krwi lub przeciwciał przeciw płytkom / kompleksom immunologicznym w surowicy nie są wystarczająco czułe lub wystarczająco specyficzne do rutynowego zastosowania klinicznego. Dlatego rozpoznanie małopłytkowości autoimmunologicznej dokonuje się przez wykluczenie.

Autoimmunologiczna plamica małopłytkowa jest jednym z najczęstszych zaburzeń autoimmunologicznych. Przeciwciała przeciw płytkom skierowane są przeciwko kompleksowi glikoproteiny Ilb / IIIA na powierzchni płytek krwi. Płytki opłaszczone przeciwciałem są wychwytywane przez makrofagi śledziony i niszczone. Makrofagi zatrzymują płytki krwi (pokryte immunoglobulinami i fragmentami dopełniacza) poprzez receptory Fc IgG (Fc gamma RI, Fc gamma RII i Fc gamma RIII) oraz receptory dopełniacza (CR1 i CR3). Autoprzeciwciała o małopłytkowości autoimmunologicznej nie indukują lizy płytek krwi z udziałem dopełniacza.

Przyczyna powstawania przeciwciał przeciw płytkom nie jest znana. Przeciwciała indukowane przeciwko wirusom (po infekcjach wirusowych) mogą reagować krzyżowo z płytkami krwi. Przeciwciała przeciwpłytkowe mogą również reagować z megakariocytami w szpiku kostnym, co powoduje zmniejszenie produkcji płytek krwi (nieskuteczna trombocytopenia).

iii. ITP występuje w postaci ostrej samoograniczającej się u dzieci.

iv. ITP występuje w postaci przewlekłej u dorosłych (i rzadko u dzieci)

v. ITP występuje rzadko jako początkowa manifestacja SLE i innych chorób autoimmunologicznych.

vi. HIV jest często związany z małopłytkowością immunologiczną u dorosłych i dzieci. Podczas ostrego zespołu retrowirusowego może wystąpić trombocytopenia z gorączką, wysypką i bólem gardła u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV. Małopłytkowość może być przejawem AIDS. Nierzadko trombocytopenia oznacza początek objawowej infekcji HIV, szczególnie u osób nadużywających narkotyków.

za. Ostry ITP:

Ostry ITP występuje prawie wyłącznie u dzieci. U dzieci oboje są w jednakowy sposób dotknięci, a szczyt zachorowań występuje między 3 a 5 rokiem życia. Większość dzieci z ostrym ITP ma historię wcześniejszej ostrej infekcji wirusowej.

Początek objawów klinicznych i objawów jest nagły i zależą one od liczby płytek krwi. Wybroczyny i wybroczyny po łagodnym urazie występują, gdy liczba płytek krwi wynosi 20 000 do 50 000 / μl; gdy liczba płytek krwi wynosi <10 000 / μl uogólnione petichie, występuje wybroczyny i krwawienie z błon śluzowych; przy liczbie płytek mniejszej niż 2000 / μ1, występują rozległe wybroczyny, krwotoczne krwotoki i krwotok siatkówkowy.

Obecność limfadenopatii lub powiększenia śledziony sugeruje inne wtórne przyczyny trombocytopenii niż ITP.

Krążenie krwi obwodowej wykazuje zmniejszoną liczbę płytek krwi. Często olbrzymie płytki krwi są widoczne w rozmazie obwodowym. Małopłytkowość u zdrowego dziecka z prawidłowymi WBC i RBC jest niemal wynikiem ITP. Ostra białaczka najprawdopodobniej nie objawi się jako wyizolowana małopłytkowość bez jakichkolwiek nieprawidłowości w wymazie.

b. Przewlekły ITP:

Przewlekłe ITP występuje u dorosłych (i rzadko u dzieci) w wieku od 20 do 40 lat i jest częstsze u kobiet. Podobnie jak w ostrym ITP u dzieci, objawy krwawienia zależą od liczby płytek krwi. W przewlekłym ITP przeciwciała są skierowane przeciwko kompleksom glikoproteiny płytkowej GPIIb / IIIa lub GPIb / IX (CP). Inne docelowe antygeny płytek obejmują GPV, GPIa / IIa lub GPIV.

Niska liczba płytek krwi może być początkową oznaką SLE. Pacjenci z powiększeniem wątroby, powiększeniem śledziony lub powiększeniem węzłów chłonnych lub atypowymi limfocytami powinni przejść badania serologiczne na obecność wirusów zapalenia wątroby, wirusa cytomegalii, wirusa Epstein-barr, toksoplazmy i HIV. Małopłytkowość może być początkowym objawem zakażenia wirusem HIV lub powikłaniem AIDS.

Rozpoznanie przewlekłego ITP odbywa się poprzez wykluczenie innych przyczyn małopłytkowości. Pomiary krwi obwodowej są badane w celu wykluczenia zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub trombocytopenii wynikającej ze zbrylania. Często olbrzymie płytki krwi są widoczne w rozmazie krwi.

Badania laboratoryjne:

Nie ma jednego testu laboratoryjnego ani badania klinicznego w celu zdiagnozowania ITP. ITP jest diagnozą wykluczenia.

ja. CBC:

Trombocytopenia pojedyncza jest znakiem sali ITP. Obecność cech niedokrwistości i (lub) neutropenii może wskazywać na inne choroby.

ii. Rozmaz krwi obwodowej:

Morfologia RBC i WBC jest normalna.

Liczba płytek krwi jest zmniejszona. Morfologia płytek krwi jest prawidłowa przy różnej liczbie dużych płytek. U niektórych pacjentów z ITP mogą być obecne megatrombocyty lub płytki stresowe. Kępki płytek krwi w obwodowym wymazie ze skrzepniętej krwi EDTA są dowodem na rzekomnomiobłonopenię. Rozpoznanie małopłytkowości związanej z EDTA potwierdza normalna liczba płytek we krwi z koagulacją heparyną lub antykoagulantem z cytrynianem.

iii. Sprawdź czas krwawienia.

iv. Niska liczba płytek krwi może być początkowym stwierdzeniem SLE lub pierwotnych zaburzeń hematologicznych. Dlatego pacjenci z przewlekłymi ITP powinni być oceniani pod kątem SLE przez test przeciwciał przeciwjądrowych.

v. Pacjenci z powiększeniem wątroby lub śledziony, powiększeniem węzłów chłonnych lub atypowymi limfocytami powinni mieć badania serologiczne na obecność wirusów zapalenia wątroby, CMV, EBV, toksoplazmy i HIV.

vi. Testy przeciwciał przeciw płytkom:

Przeciwciała przeciw płytkom krwi: Opisano wiele różnych testów na przeciwciała przeciw płytkom. Ale większość testów jest uciążliwych i nie są dostępne do rutynowych testów. Testy przeciwpłytkowe wykonywane w wyspecjalizowanych laboratoriach są uważane za czułe i skorelowane z przebiegiem klinicznym u pacjentów z ITP.

Prawidłowe płytki krwi zawierają immunoglobuliny i inne białka surowicy, takie jak albumina w ich granulkach alfa. Ilość immunoglobuliny w płytkach krwi jest proporcjonalna do stężenia immunoglobulin we krwi.

Podczas aktywacji i sekrecji płytek krwi immunoglobulina płytkowa jest uwalniana wraz z innymi białkami z granulkami alfa; i przypuszcza się, że uwolnione immunoglobuliny wiążą się z powierzchnią płytek krwi. Dlatego nie jest możliwe użycie testów immunoglobulin związanych z płytkami do diagnozy ITP (co jest spowodowane przez wiązanie autoprzeciwciał z antygenami powierzchni płytek).

vii. Szpik kostny:

Badanie szpiku kostnego u pacjentów z ITP wykazuje hiperplazję megakariocytów. U pacjentów z trombocytopenią w wieku powyżej 60 lat konieczne jest badanie szpiku kostnego w celu wykluczenia zespołu mielodysplastycznego lub białaczki. Przed splenektomią przygotowuje się aspirację szpiku kostnego do oceny pacjenta pod kątem możliwej hipoplazji szpiku lub zwłóknienia.

U dzieci badanie szpiku kostnego nie jest wymagane do zdiagnozowania ostrego ITP, z wyjątkiem przypadków, gdy obserwowane są nietypowe zmiany hematologiczne (takie jak niedojrzałe komórki na rozmaz krwi obwodowej lub utrzymująca się neutropenia). Niereagowanie na standardowe leczenie po 6 miesiącach jest wskazaniem do badania szpiku kostnego.

Leczenie:

Ostry ITP:

Ostry ITP u dzieci ma charakter samoograniczający się i dlatego zazwyczaj może nie wymagać leczenia. Leczenie jest konieczne głównie w celu zapobiegania wewnątrzczaszkowemu lub innemu poważnemu krwawieniu wewnętrznemu. Gdy liczba płytek krwi spada poniżej 20 000 / μl, leczenie rozpoczyna wielu lekarzy. Leczenie IVIg powoduje szybki wzrost liczby płytek krwi. Prednizon lub dożylny metyloprednizolon są skuteczne, chociaż IVIg zapewnia najszybszy powrót do zdrowia. U pacjentów z nieuchronnym krwotokiem można stosować jednocześnie sterydy i IVIg.

Podawanie immunoglobuliny anty-D indukuje łagodny stan hemolityczny. Anty-Ig Ig jest przydatna u osób Rh dodatnich (ale nie u osobników Rh ujemnych). Jednakże występuje łagodna niedokrwistość zależna od dawki i reakcja jest ograniczona u pacjentów po splenektomii.

Niewiele dzieci z ostrym ITP nie przechodzi spontanicznej remisji i ma przewlekły przebieg z remisjami i nawrotem podobnym do przewlekłego ITP u dorosłych. Pacjenci ci są traktowani jak przewlekłe ITP u dorosłych, z tym wyjątkiem, że należy w miarę możliwości unikać splenektomii, ponieważ często występują spontaniczne remisje. Splenektomia u dzieci młodszych niż 6 lat wiąże się z ciężką sepsą po splenektomii.

American Society of Hematology zaleca splenektomię u dzieci tylko wtedy, gdy mają ITP trwający ponad 1 rok, a ich krwawienie prowadzi do zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 30 000 / μl. Przed splenektomią dziecko powinno zostać zaszczepione szczepionkami Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae, a także potrzebuje profilaktycznego reżimu antybiotykowego po splenektomii.

Przewlekły ITP:

Wielu lekarzy leczy pacjentów z przewlekłym ITP, gdy liczba płytek spadnie poniżej 50 000 / μ1. Sterydy są kontynuowane, aż liczba płytek krwi osiągnie normalny poziom, a następnie sterydy zwężają się w ciągu 4 do 6 tygodni. Wielu pacjentów ma częste nawroty i remisje.

Jeśli leczenie sterydami nie powiedzie się, można rozważyć usunięcie splenektomii. (Splenektomia usuwa niektóre miejsca wytwarzania przeciwciał przeciwpłytkowych, jak również miejsca zniszczenia płytek krwi w śledzionie). Nawet jeśli nie zostanie osiągnięta całkowita remisja, liczba płytek krwi będzie wyższa po splenektomii. IVIg indukuje krótkotrwały wzrost liczby płytek krwi, trwający około 2 do 3 tygodni, zarówno u pacjentów poddanych splenektomii, jak iu pacjentów, którzy nie zostali poddani splenektomii.

Leczenie anty-D immunoglobulinami jest skuteczne u dorosłych, u których nie wykonano splenektomii. Anty-D Ig stosuje się tymczasowo w czasie kryzysu (np. Przed splenektomią lub poważnym zabiegiem chirurgicznym). U pacjentów z niewydolnością po splenektomii należy rozważyć możliwość obecności śledziony. Immunosupresja z lekami cytotoksycznymi, takimi jak azatiopryna lub cyklofosfamid ma ograniczoną wartość. W ciężkich przypadkach testowano plazmaferezę i pozaustrojowe białko A adsorpcję.

Autoprzeciwciała ITP to IgG i ponad połowa normalnej puli IgG znajduje się w dodatkowej przestrzeni naczyniowej. Plazmafereza usuwa tylko ograniczoną ilość IgG we krwi, a zatem plazmafereza ma ograniczoną wartość w leczeniu.

Konieczna może być transfuzja płytek krwi w celu kontrolowania krwawienia, ale nie jest to zalecane jako profilaktyka. Transfuzje płytek mają mniejszą żywotność, a wielokrotne transfuzje płytek krwi mogą prowadzić do izoimmunkcji płytek krwi.

Sterydy lub splenektomia w leczeniu objawowej trombocytopenii u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV są bardziej złożone, ponieważ środki te mogą zwiększać podatność na infekcje oportunistyczne. Splenektomia jest skuteczna u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV przed wystąpieniem objawowych AID. Zydowudyna i inne leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV mogą poprawić liczbę płytek krwi u pacjentów z małopłytkowością indukowaną przez HIV.

Nowe ogniska śledziony mogą rozwinąć się z komórek śledziony rozsiewanych w czasie operacji i spowodować późny początek małopłytkowości. Obecność śledziony u osobnika splenektomizowanego jest wykrywana przez badanie narządów Howellolly w krwinkach czerwonych w rozmazie krwi obwodowej (ciała Howell-Jolly są widoczne w RBC osób z asplenią). Trwałość tkanki śledzionowej potwierdzona jest za pomocą nuklidów radiowych.

Ciąża:

Standardowa dawka dożylnej Rh Ig dla ITP zawiera około 10-krotne stężenie anty-D, które jest standardową dawką ante dawek domięśniowych Rh Ig dla immunoprofilaktyki. Nie jest znany wpływ dożylnej Rh Ig na płód, który jest Rh (D) dodatni. Najczęstszą przyczyną zgonu w ITP jest spontaniczne lub spowodowane wypadkiem krwawienie wewnątrzczaszkowe, którego liczba płytek krwi jest mniejsza niż 10 000 / μl.

Małopłytkowość aloimmunologiczna:

1. Po wystąpieniu plamicy transfuzjologicznej

2. Noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna.

1. Post Transfusion Purpura:

Glikoproteina płytkowa IIb / IIIa jest głównym antygenem płytek krwi. Większość osób ma aminokwas leucyny w pozycji 33 [(fosfolipaza A1 lub PLA1 lub ludzki alloantygen płytek krwi (HPA) -la] Około 1 do 3 procent ludzi ma aminokwas prolinę w pozycji 33, a homozygoty z proliną w pozycja 33 jest określana jako ujemna pod względem fosfolipazy (ujemna PLA) lub HPA-Ib lub fosfolipaza A2 (PLA2).

Kiedy produkt krwi od osobnika PLA1 jest transfuzowany osobnikowi PLA2, osobnik PLA2 wytwarza przeciwciała, które reagują z HPA-1. Te alloprzeciwciała niszczą własne płytki krwi transfuzji, jak również własne płytki krwi biorcy i prowadzą do ciężkiej trombocytopenii, która może trwać kilka tygodni, a czasem nawet kilka miesięcy. Plamica po transfuzji rozwija się 10 dni po transfuzji.

Trombocytopenia odpowiada na terapię IVIg. Skuteczna jest również agresywna terapia z wymianą osocza. Kortykosteroidy nie wydają się być zbyt skuteczne.

Poza HPA-1, inne antygeny płytek krwi są również związane z plamicą po transfuzji.

2. Nowotworowa małopłytkowość aloimmunologiczna:

Noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jest najczęstszą przyczyną trombocytopenii i wiąże się z wysoką śmiertelnością. Krwotok śródczaszkowy u noworodka jest poważnym powikłaniem. Podobnie jak choroba Rhesus (Rh), matczyne alloimmunizacja przeciw płodowym antygenom płytek krwi powoduje noworodkową trombocytopenię alloimmunologiczną. Wysokie ryzyko wystąpienia trombocytopenii u noworodków w kolejnych ciążach istnieje i pogarsza się wraz z kolejnymi ciążami w sposób podobny do choroby Rh.

Większość przypadków trombocytopenii alopatologicznych u noworodków obserwuje się u matek, które są PLA2 / PLA2. Czasami inne paciorki płytek krwi mogą być odpowiedzialne za małopłytkowość noworodków. Objawy kliniczne u noworodków obejmują uogólnione wybroczyny, wybroczyny, zwiększone krwawienie w momencie obrzezania lub nakłucia lub krwotok śródczaszkowy.

Trombocytopenia utrzymuje się przez kilka dni do 3 tygodni, jeśli nie jest leczona. Matka nie ma znaczącej historii położniczej, liczba płytek krwi matki jest normalna i nie ma żadnej obecnej lub przeszłej historii matczynego ITP. Do leczenia noworodków stosuje się płytki krwi IVIg i matki. Płytki krwi matki powinny być wypromieniowywane w celu uniknięcia choroby przeszczepu przeciwko gospodarzowi u niemowlęcia. Steroidy nie są skuteczne.

Kobieta, u której wcześniej występowała trombocytopenia u noworodków w młodszym wieku dziecka, powinna zostać skierowana do specjalisty medycyny macierzyńsko-płodowej. Płód może potrzebować transfuzji płytek podczas pobytu w macicy. Cięcie cesarskie jest preferowane, aby zmniejszyć ryzyko krwotoku wewnątrzczaszkowego u noworodka wtórnego do urazu powstałego podczas porodu.

Trombocytopenia wywołana lekami:

Wiele powszechnych leków wywołuje małopłytkowość. Leki mogą indukować małopłytkowość za pomocą różnych mechanizmów. Większość leków powoduje immunologiczne niszczenie płytek krwi. Lek może działać jako hapten i tworzyć koniugat białek leku z płytkami krwi, który indukuje rozwój przeciwciał przeciwko koniugatowi białko-płytka krwi. Te przeciwciała wiążą się z płytkami krwi i aktywują białka dopełniacza i powodują zniszczenie płytek krwi.

Wzrost liczby płytek po odstawieniu leku sugeruje, że lek jest możliwą przyczyną małopłytkowości. Nawrót małopłytkowości po ponownym podaniu tego samego leku potwierdza lek jako przyczynę małopłytkowości. Większość pacjentów wraca w ciągu 7 do 10 dni po odstawieniu leku i nie wymaga żadnego leczenia. Pacjenci z liczbą płytek krwi <10 000 do 20 000 / μl mają ciężki krwotok i mogą potrzebować glukokortykoidów, plazmaferezy lub transfuzji płytek krwi. Pacjentów należy poinstruować, aby unikali leku, który powodował małopłytkowość.

Heparyna i małopłytkowość:

10 do 15 procent pacjentów leczonych dawką heparyny ma małopłytkowość i może mieć ciężkie krwawienie lub agregację płytek wewnątrznaczyniowych i paradoksalną zakrzepicę. Zakrzepica wywołana heparyną (zespół skrzepu białego) może być śmiertelna, jeśli nie zostanie szybko leczona. Kompleksy heparyno-przeciwciało mogą wiązać się z płytkami krwi i prowadzić do niszczenia płytek krwi. Heparyna może również powodować aglutynację płytek krwi.

Docelowy antygen jest kompleksem utworzonym między heparyną a białkiem neutralizującym heparynę płytkową, czynnikiem płytkowym 4. Trombocytopenia i zakrzepica wywołana heparyną powracają po zaprzestaniu leczenia heparyną. Produkty o niskiej masie cząsteczkowej heparyny mają zmniejszoną częstość występowania trombocytopenii wywołanej przez heparynę. Jednakże przeciwciała indukowane przeciwko wcześniej podawanej heparynie mogą również reagować krzyżowo z heparynami o niskiej masie cząsteczkowej.

Plamica trombocytopeniczna zakrzepowa:

Dwa zaburzenia, zakrzepowa plama małopłytkowa (TTP) i zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) mają wiele cech klinicznych. Kiedyś uznano, że TTP i HUS są wariantami jednego zespołu. Jednak ostatnie odkrycia sugerują, że różne patogenne mechanizmy mogą być zaangażowane w TTP i HUS.

TTP jest rzadkim i poważnym zaburzeniem płytkowym. TTP ma pięć następujących funkcji:

1. Małopłytkowość (z plamicą)

2. Niedokrwistość hemolityczna mikroskopijna

3. Dysfunkcja neurologiczna

4. Niewydolność nerek

5. Gorączka.

Przyczyna TTP nie jest znana. Najnowsze dowody sugerują, że TTP może być spowodowane przez indukowany przez autoimmunologię niedobór metaloproteinazy, który bierze udział w proteolizie multimerów czynnika van Willebranda (vWf). Zwykle ultra duże prekursory vWf są syntetyzowane w komórkach śródbłonka; i są przetwarzane do normalnej wielkości za pomocą metaloproteinaz osocza. TTP może być spowodowane przez przeciwciało lub toksynę, które hamują aktywność metaloproteinazy.

Uważa się, że nieprawidłowe, bardzo duże multimery vWf indukują agregację płytek krwi i powodują zużycie płytek krwi. Okluzja naczyń mikrokrążenia przez płytki krwi w mózgu, nerce i innych narządach powoduje szereg objawów.

W TTP może zachodzić nienormalna interakcja między naczyniowymi komórkami śródbłonka a płytkami krwi. Klasyczne histologiczne uszkodzenie TTP to skrzeplina krwi w mikrokrążeniu dotkniętego narządu. Zakrzepy składają się głównie z płytek z małą ilością fibryny i RBC w porównaniu z zakrzepami występującymi wtórnie do wewnątrznaczyniowej koagulacji.

Autoprzeciwciała komórek śródbłonka mogą leżeć u podstaw stowarzyszenia mikroangiopatii zakrzepowych i ciąży. Rzadki rodzinny TTP jest spowodowany wrodzonym niedoborem metaloproteinazy. Wrodzony niedobór enzymu metaloproteinazowego w osoczu powoduje przewlekłą, nawracającą postać TTP.

TTP może być związane ze stosowaniem różnych leków (takich jak chinina, tiklopidyna, klopidogrel, mitomycyna C, cyklosporyna A, cisplatyna, bleomycyna i cyklosporyna) i ugryzień. Leki mogą mieć toksyczny wpływ na komórki śródbłonka w mikrokrążeniu nerek lub lek może powodować uwalnianie nieprawidłowych ilości multimerów o dużej masie cząsteczkowej vWf z komórek śródbłonka.

Zespół podobny do TTP jest związany z SLE, ciążą i niektórymi infekcjami. TTP może być związany z różnymi prodromalnymi infekcjami (takimi jak CMV, HIV, opryszczka i bakteria). HUS (i do pewnego stopnia TTP) często występują po biegunce z serotypem Shigella dysenteriae i enteropatogennym Ecschericiha coll (0157: H7).

Toksyna Shiga wytwarzana przez Shigella dysenteriae I i toksyna Shiga wytwarzana przez Escherichia coli (0157: H7) może wiązać się z niektórymi glikolipidami błony śródbłonka, co prowadzi do uszkodzenia komórek. TTP może wystąpić w trzecim trymestrze ciąży.

Mediana wieku pacjentów z TTP wynosi około 40 lat. Ogólnie, HUS występuje u dzieci, a TTP występuje u dorosłych.

Funkcje kliniczne:

TTP wiąże się z epizodem grypopodobnej choroby 2 do 3 tygodni przed prezentacją. Większość pacjentów nie ma klasycznej pięcioraczki cech wymienionych powyżej. Pacjenci z TTP występują z ostrym lub podostrym początkiem objawów związanych z dysfunkcją neurologiczną, niedokrwistością lub trombocytopenią.

ja. Zmiany w stanie psychicznym, drgawki, porażenie połowicze, nawias, zaburzenia widzenia i afazja są niektórymi objawami neurologicznymi.

ii. Kliniczne cechy niedokrwistości. Pacjenci mogą skarżyć się na ciemne zabarwienie moczu z powodu hemoglobinurii.

iii. Często występują kamica żółciowa i pacjent może krwawić.

iv. 50 procent pacjentów ma gorączkę.

v. Objawy rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) są typowo nieobecne u pacjentów z TTP i HUS.

Badania laboratoryjne:

ja. CBC:

Liczba płytek krwi jest zmniejszona (na ogół w zakresie od 20 000 do 50 000 / μl). Krwawienie z krwi obwodowej wykazuje małopłytkowość i umiarkowaną do ciężkiej schistocytozę. Schistocyty mogą nie być widoczne na początku choroby, ale ostatecznie się pojawią. CBC pokazuje zwiększoną liczbę retikulocytów.

ii. Rozmaz krwi obwodowej ujawnia obraz mikroangiopatyczny. (Charakterystyczne komórki hełmu i bazofilowe czerwone krwinki są widoczne.)

iii. Badania krzepnięcia:

Czas protrombinowy (PT) i częściowy czas protrombinowy (APTT) są prawidłowe u pacjentów z TTP i HUS.

D-Dimery (które wskazują na fibrynolizę, a zatem aktywację trombiny) są zazwyczaj normalne lub łagodnie podwyższone w TTP.

Fibrynogen znajduje się w zakresie od wysokiego do wysokiego. (Testy te odróżniają TTP / HUS od rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), w którym większość parametrów krzepnięcia jest nienormalna).

iv. Poziom mocznika we krwi i stężenie kreatyniny wskazują na ciężkość upośledzenia czynności nerek (testy te są również pomocne w różnicowaniu TTP z HUS).

v. Wskaźniki hemolizy:

za. Poziom LDH w surowicy wzrasta

b. Stężenie bilirubiny w surowicy jest zwiększone (2, 5 do 4 mg / dl), przy czym dominuje stężenie bilirubiny pośredniej.

vi. Bezpośredni wynik testu Coombsa jest ujemny (dodatni wynik bezpośredni Coombsa sugeruje autoimmunologiczną anemię hemolityczną).

vii. Testy serologiczne na obecność wirusa HIV są potrzebne, ponieważ HIV może być związane z TTP.

viii. Aktywność proteazy vWf:

Test aktywności proteazy vWf nie jest jeszcze dostępny. Ten test może odróżnić TTP od HUS, a także od DIC.

IX. Testy agregacji płytek krwi są przydatne do różnicowania różnych zaburzeń płytek krwi.

x. Badania obrazowania:

W celu wykluczenia zawału i / lub krwotoku u pacjentów z udarem mózgu mogą być wymagane badania TK i MRI.

xi. Biopsja nie jest zwykle wymagana do diagnozowania TTP lub HUS. Histologia ujawnia zakrzepy względnie bogate w płytki krwi i ubogie w fibrynę w mikrokrążeniu (biały skrzep).

Tylko 20 do 30 procent pacjentów z TTP występuje z klasycznym pentadem. Obecność niedokrwistości mikrobiologicznej (schistocytów w rozmazie krwi obwodowej, podwyższonej LDH w surowicy i podwyższonej pośredniej bilirubiny w surowicy) i małopłytkowości w braku innych oczywistych przyczyn (takich jak DIC, nadciśnienie złośliwe) uzasadnia rozpoznanie TTP.

Często kliniczne zróżnicowanie TTP i HUS jest trudne. Początkowo różnicowanie zwykle opiera się na obecności objawów neurologicznych w TTP i bardziej surowym zaangażowaniu nerki w HUS.

Leczenie:

TTP jest nagłym przypadkiem medycznym, dlatego niezbędne jest szybkie rozpoznanie i leczenie. Rozpoczęto wymianę osocza (3 do 5 l / d) i kontynuowano ją codziennie, aż liczba płytek krwi ulegnie normalizacji, a poziom LDH w surowicy spadnie do wartości referencyjnej. Może zaistnieć potrzeba kilku tygodni wymiany osocza przed uzyskaniem remisji. Świeżo mrożone osocze należy podawać do momentu wymiany osocza. Zastąpienie normalną solą fizjologiczną i albuminą nie jest wystarczające.

Łagodniejsze formy TTP mogą odpowiadać na leczenie sterydami. Splenektomia jest wskazana u pacjentów, którzy często nawracają i wymagają dużej ilości terapii zastępczej w osoczu. Splenektomia zmniejsza częstość nawrotów w przewlekłych postaciach rzutowych TTP. Winkrystyna również była przydatna u pacjentów opornych na standardowe leczenie. Niewydolność nerek jest odpowiednio leczona.

U pacjentów, którzy są oporni na wymianę osocza, można zastosować kriopotok w osoczu (lub kriosupernatent) (wielkocząsteczkowe multimery vWf są usuwane z krioprecypitatu). Są doniesienia, które pokazują, że pacjenci są ulepszani z terapią za pomocą białka gronkowcowego na kolumnie (Prosorba), która prawdopodobnie działa poprzez usuwanie kompleksów immunologicznych. Należy unikać transfuzji płytek krwi, chyba że wystąpi krwawienie zagrażające życiu.

Wskaźnik śmiertelności u pacjentów z nieleczoną TTP wynosi 90 procent. Indukcja terapii w osoczu zmniejszyła śmiertelność do 10 do 25 procent. Zdarzenia niedokrwienne, takie jak udar, przemijające ataki niedokrwienne, zawał mięśnia sercowego, arytmia, krwawienie i azotemia są przyczyną ostrej zachorowalności. U niektórych pacjentów występują szczątkowe deficyty neurologiczne. Nawroty występują u 13 do 36 procent pacjentów.

Hemolityczny zespół mocznicowy:

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) ma wiele podobieństw do TTP. Zajęcie nerek jest cechą charakterystyczną związaną z niedokrwistością hemolityczną i małopłytkowością mikroangiopatyczną. Aktywność czynnika plazmowego, który przerywa duże multimery vWf, jest normalna w HUS.

HUS w przeważającej mierze dotyka dzieci w wieku od 4 do 12 miesięcy, a czasami starsze dzieci. HUS występuje rzadko u osób dorosłych, u których choroba jest często związana z lekami i może wymagać bardziej przewlekłego i poważnego przebiegu.

W wielu przypadkach HUS jest poprzedzony niewielką chorobą przebiegającą z gorączką lub wirusem. Zaproponowano przyczynę zakaźną lub kompleksu immunologicznego do rozwoju choroby HUS. W tropikach epidemie HUS są częste i przypominają chorobę zakaźną

Podobnie jak w TTP, nie wykrywa się rozsianego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia (DIC) w HUS. HUS jest zlokalizowane w nerce. Skrzepy krzepnięcia występują w dotkniętych tętniczkach i kapilarach kłębuszkowych. Takie skrzepliny nie są widoczne w innych naczyniach. Objawy neurologiczne (inne niż związane z mocznicą) występują niezbyt często.

HUS to choroba wieku niemowlęcego i dzieciństwa, a choroba bardzo przypomina TTP. U pacjentów z HUS występuje gorączka, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna z mikropęcherzykami, nadciśnienie i różne stopnie ostrej niewydolności nerek.

Nie ma sprawdzonej terapii dla HUS. Prognozy i podejście do leczenia pacjentów z HUS są podobne do TTP. W leczeniu ostrej niewydolności nerek konieczna jest dializa nerkowa. Około 5 do 10 procent pacjentów ma pewne przewlekłe zaburzenia czynności nerek.

Wiele leków wiąże się z HUS. Związane z chinem HUS zostało ostatnio opisane. Dorośli pacjenci z HUS powinni być rutynowo pytani o narażenie na leki chininy / napoje. Sugeruje się, że chinina może indukować wytwarzanie przeciwciał reagujących z komórkami śródbłonka, prowadząc do marginalności granulocytów w kłębuszkach nerkowych. Wywołane chininą

HUS ma lepsze rokowanie niż inne formy dorosłego HUS.

Patologiczne Inhibitory Koagulacji:

Krążące endogenne antykoagulanty mogą działać na dowolnym etapie procesu koagulacji i zakłócać koagulację krwi. Większość krążących antykoagulantów to przeciwciała. Objawy kliniczne i laboratoryjne przypominają odpowiadające im dziedziczne zaburzenie krzepnięcia w wielu aspektach. Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych ma szerszy wpływ na układ krzepnięcia.

Przeciwciała do czynnika VIII:

Przeciwciało przeciwko czynnikowi VIII jest najczęściej spotykanym przeciwciałem przeciwzakrzepowym.

Przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII wykrywa się w następujących warunkach:

ja. Autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi VIII u pacjentów hemofilnych.

ii. Autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi VIII u pacjentów z innymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym, SLE, reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą i pęcherzycą zwykłą.

iii. Autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi VIII w chorobach nowotworowych (choroby limfoproliferacyjne, dyssakje komórek plazmatycznych, niehematologiczne nowotwory złośliwe).

iv. Ciąża

v. Narkotyki

vi. Idiopatyczny.

Autoprzeciwciała przeciwko czynnikowi VIII wydają się dość powszechne u wcześniej nieleczonych pacjentów z hemofilią i często są przemijające i bez objawów klinicznych. U chorych na hemofilię, którzy wymagają leczenia przewlekłego, przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII wydają się być mniej powszechne, a zakup może wiązać się z ciężkim wynikiem. Chorzy na hemofilię z inhibitorami można podzielić na silne lub słabe odpowiedzi na podawany czynnik VIII.

Większość autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi VIII to IgG i wydaje się być specyficzna dla podjednostki koagulantu cząsteczki czynnika VIII (VIIIc). Objawy krwawienia wywołane przez przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII są często podobne do tych obserwowanych w hemofilii A. Krwawienie może być oporne na terapię zastępczą i może mieć bardzo poważne konsekwencje.

Przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII zwykle pojawiają się w terminie lub w ciągu kilku miesięcy po porodzie w związku z pierwszą ciążą. Przeciwciała mogą zniknąć spontanicznie po 12 do 18 miesiącach po porodzie. Ponowne pojawienie się przeciwciał podczas kolejnych ciąż jest niezwykłe. Przeciwciała występujące podczas ciąży mogą przenikać przez łożysko.

Leczenie krwawienia u pacjentów z przeciwciałami przeciwko czynnikowi VIII stanowi kilka wyzwań. Z reguły terapia zastępcza czynnikiem VIII w zwykłej dawce jest nieskuteczna.

Inhibitory czynnika IX obserwowano u 5% pacjentów z hemofilią B i rzadko u wcześniej zdrowych osób. Pacjenci z hemofilią B, którzy nabywają przeciwciała przeciwko czynnikowi IX często mają poważne delecje genów.

Inhibitory czynnika V rozwinęły się spontanicznie u wcześniej normalnych osób starszych po podaniu streptomycyny, gentamycyny lub penicyliny i po zabiegach chirurgicznych. Czasami inhibitory czynnika V są związane z transfuzją u dziedzicznych pacjentów z niedoborem czynnika V. Przeciwciała to zazwyczaj izotyp IgG.

Przeciwciała przeciwko czynnikowi V rzadko powodują poważne krwotoki. U pacjentów z krwotokiem transfuzja płytek krwi jest bardziej skuteczna niż w osoczu. Wiadomo, że plazmafereza i immunosupresja są skuteczne u pacjentów z przeciwciałami przeciwko czynnikowi V. U niektórych pacjentów przeciwciała ustępują spontanicznie.

Inhibitory czynnika von Willebranda (vWf):

Choroba von Willebranda nabyta jest w związku z różnymi chorobami (takimi jak rozsiana LE, różnorodność nowotworów, choroby limfoproliferacyjne, niedoczynność tarczycy i trombocytoza istotna). Większość przypadków nabytego von

Choroby Willebrand wynikają z przeciwciał przeciw multimerom vWf o wysokiej masie cząsteczkowej, co prowadzi do klirensu antygen-przeciwciało. Po leczeniu pierwotnego zaburzenia zaburzenia hemostatyczne ustępują. U pacjentów z nabytą chorobą von Willebranda spowodowaną zaburzeniem limfoproliferacyjnym lub gammapatią monoklonalną, IVIg może być skuteczny.

Opisano inhibitory czynnika XIII po transfuzji u pacjentów z odziedziczonym niedoborem czynnika XIII iu osób wcześniej zdrowych. Sugeruje się, że izoniazyd leku może brać udział w powstawaniu inhibitorów czynnika XIII u wcześniej zdrowych osób. Izoniazyd może zmieniać czynnik XIII w taki sposób, że czynnik XIII staje się antygenowy.

Po transfuzji u pacjentów z dziedziczną afro- genetogenezą zgłaszano występowanie przeciwciał przeciwko fibrynogenu. Zgłaszano również przeciwciała przeciwko protrombinie.

Opisano inhibitory czynnika XI i ich aktywowanych postaci, często w połączeniu ze SLE. Przeciwciała przeciwko czynnikowi X są związane z infekcjami górnych dróg oddechowych przez wirusy lub mykoplazmę. Koncentraty kompleksu protrombiny kontrolują krwawienie u tych pacjentów.

Przeciwciała przeciwko czynnikowi VII rzadko zgłaszano u pacjentów z rakiem płuc i zakażeniem wirusem HIV. Przeciwciała na czynnik tkankowy są bardzo rzadkie.