Tolerancja układu immunologicznego: indukcja limfocytów T i limfocytów B

Własna tolerancja układu immunologicznego: indukcja limfocytów T i limfocytów B!

Główną funkcją układu odpornościowego jest wykrywanie i niszczenie obcych czynników, które wchodzą do organizmu. Ogólnie limfocyty rozpoznają cząsteczki peptydów na obcych czynnikach jako antygeny.

Limfocyty rozpoznają obce peptydy antygenowe poprzez trójwymiarową strukturę peptydów antygenowych. Jednak komórki tkanek gospodarza również składają się z peptydów. Dlatego też limfocyty mogą rozpoznawać własny peptyd komórkowy jako obcy antygen i wzmacniać odpowiedzi immunologiczne przeciwko samopeptydowi, prowadząc do zniszczenia komórek gospodarza.

Autoimmunizacja jest terminem używanym do określenia rozwoju odpowiedzi immunologicznej przeciwko autoantygenom (auto oznacza "ja"). Należy unikać takich reakcji autoimmunologicznych przeciwko peptydom gospodarza. Dlatego powinien istnieć mechanizm / mechanizmy, za pomocą których układ odpornościowy może różnicować własne peptydy i nie-własne (obce) peptydy tak, że reakcje immunologiczne są skierowane tylko przeciwko nie-własnym peptydom, podczas gdy nie ma reakcji przeciwko sampeptydom. Zjawisko immunologicznej niereaktywności przeciwko autoantygenom określa się jako tolerancję własną.

Paul Ehrlich zdał sobie sprawę, że układ odpornościowy może atakować własne tkanki. Ukuł termin "horror autotoxicus", aby opisać warunki, w których tkanki własne atakowane są przez układ odpornościowy. W latach 60. sądzono, że limfocyty zdolne do atakowania własnych antygenów (zwane limfocytami samoreaktywnymi lub limfocytami autoreaktywnymi) uległy zniszczeniu podczas rozwoju limfocytów w grasicy, a jakiekolwiek niepowodzenie w eliminacji takich samo-reaktywnych limfocytów może spowodować "autoimmunizację". ".

Później obserwowano obecność dojrzałych autoreaktywnych limfocytów u zdrowych osób; i pomimo obecności samoreaktywnych limfocytów, osoby te były najwyraźniej zdrowe i nie rozwinęły się autoimmunizacje.

Odkrycia te prowadzą do sugestii, że wszystkie samoreaktywne limfocyty nie ulegają zniszczeniu podczas rozwoju limfocytów w grasicy, a niektóre samoreaktywne limfocyty uciekają przed zniszczeniem w grasicy. Jeśli tak, to jak wytłumaczyć obecność limfocytów samoreaktywnych u zdrowych osób?

Sugeruje się, że samoreaktywne limfocyty u zdrowych osób są wyciszane (znane jako anergia) lub hamowane przez niektóre mechanizmy, tak że nie rozwija się autoimmunizacja. Jeśli dojdzie do zerwania anergii lub supresji limfocytów samoreaktywnych, samoreaktywne limfocyty atakują własne tkanki i powodują autoimmunizację.

Limfocyty T są wytwarzane z pleoczipotencjalnych komórek macierzystych w szpiku kostnym, a później rozwijają się w grasicy.

↓

Wraz z rozwojem komórek T w grasicy następuje losowa rearanżacja genów receptora komórek T (TCR) w limfocytach T. Przegrupowanie genów TCR powoduje tworzenie różnych TCR zdolnych do wiązania się z różnymi peptydami antygenu. Ze względu na losowe przegrupowanie genów TCR wytwarzane są TCR zdolne do wiązania się z obcymi peptydami, jak również z samopeptydami (tj. Antygenami własnymi).

↓

Następnie limfocyty T mające TCR dla obcych antygenów mogą dalej się rozwijać jako dojrzałe komórki T; mając na uwadze, że limfocyty T mające TCR do autoantygenów są eliminowane, tak że nie ma odpowiedzi immunologicznej przeciwko autoantygenom. Limfocyty zdolne do reagowania z autoantygenami są usuwane klonalnie.

Ale dokładne mechanizmy usuwania klonalnego nie są znane. Wszelkie nieprawidłowości w generowaniu i utrzymywaniu własnej tolerancji zostały uznane za odpowiedzialne za autoimmunizację.

Wśród komórek odpornościowych jedynie komórki T i komórki B mają receptory antygenowe. Odpowiedzi immunologiczne przeciwko antygenom są inicjowane po rozpoznaniu antygenów przez receptory komórek T (TCR) i receptory komórek B (immunoglobuliny powierzchniowe). W związku z tym indukcja tolerancji zachodzi na poziomie limfocytów T i limfocytów B.

Indywidualna tolerancja w limfocytach T:

Tolerancja immunologiczna odnosi się do stanu braku reakcji, który jest specyficzny dla konkretnego antygenu (tj. Odpowiedzi immunologiczne nie rozwijają się przeciwko swoistemu antygenowi, tak że komórki niosące ten antygen nie są niszczone). Tolerancja jest specyficzna dla antygenu. Tolerancja na antygen jest indukowana przez wcześniejszą ekspozycję limfocytu na ten antygen. Najważniejszym aspektem tolerancji jest tolerancja na samego siebie, a to zapobiega układaniu przez system immunologiczny ataku immunologicznego przeciwko sobie.

Wiele eksperymentów wykazało, że niedojrzałe komórki T i dojrzałe komórki T różnią się pod względem odpowiedzi na wiązanie antygenu.

ja. Gdy antygen wiąże się z niedojrzałymi limfocytami T, niedojrzałe komórki T są usuwane lub anergizowane; i w konsekwencji, nie pojawiają się odpowiedzi odpornościowe przeciwko antygenowi (tj. rozwinęła się tolerancja na antygen).

ii. Przeciwnie, gdy antygen wiąże się z dojrzałymi komórkami T, dojrzałe komórki T są aktywowane przeciwko antygenowi; i w konsekwencji, odpowiedzi odpornościowe są indukowane przeciwko antygenowi.

Limfocyty T można wytworzyć tak, aby były tolerancyjne wobec autoantygenów w grasicy lub po odejściu komórek T od grasicy do obwodu. Indultowanie indukcji tolerancji rozwijających się komórek T w grasicy nazywa się indukcją centralnej tolerancji w limfocytach T. Indukcja tolerancji dojrzałych limfocytów T na obwodzie nazywa się indukcją tolerancji limfocytów T obwodowych.

Centralna tolerancja indukcji limfocytów T:

Komórki T rozpoznają peptydy antygenowe poprzez receptory komórek T (TCR) na powierzchni komórek T. Wszystkie cząsteczki TCR na powierzchni pojedynczej komórki T mają swoistość pojedynczego antygenu (tj. Wszystkie TCR na pojedynczej komórce T wiążą się z jednym typem antygenu).

Genetyczna rearanżacja genu TCR występuje podczas rozwoju limfocytów T. Genetyczne przegrupowanie genu TCR powoduje tworzenie komórek T niosących różne TCR. Wyobraź sobie, że w środowisku jest 10000 różnych antygenów. Gospodarz powinien wytwarzać co najmniej 1 000 000 limfocytów T, przy czym każda komórka T ma inny TCR, aby zająć się 1 000 000 antygenów w środowisku. Jeśli gospodarz nie wytwarza TCR, który może rozpoznać konkretny obcy antygen, gospodarz nie może indukować odpowiedzi immunologicznej przeciwko temu antygenowi.

W konsekwencji, po wejściu tego obcego antygenu, gospodarz jest uszkodzony lub zniszczony. Układ odpornościowy przewiduje, że jakakolwiek forma peptydu antygenowego może wejść do gospodarza. Dlatego układ odpornościowy wytwarza każdą możliwą formę TCR, tak aby można było zidentyfikować i wyeliminować dowolny obcy antygen. Należy zauważyć, że TCR zdolne do rozpoznawania dowolnego obcego antygenu wytwarzane są nawet przed wejściem antygenu do gospodarza. Czy to nie jest niesamowite!

Jak można wytworzyć ogromną liczbę TCR z jednego genu TCR?

Przegrupowanie genetyczne genu TCR jest mechanizmem, dzięki któremu powstaje tak ogromna liczba TCR. Przegrupowanie genetyczne genu TCR jest procesem losowym. Zmieniając sekwencje aminokwasów, powstają różne TCR. Można sobie łatwo wyobrazić, że taki przypadkowy proces przegrupowania genów może również spowodować powstanie TCR, które również mogą reagować z peptydami anty-antygenowymi! (tj. samoreaktywne komórki T są wytwarzane podczas rozwoju limfocytów T). Ale samoreaktywne komórki T są szkodliwe dla gospodarza i mogą prowadzić do rozwoju autoimmunizacji.

Jak rozwiązano problem samoreaktywnych TCR?

Przegrupowanie genetyczne genu TCR jest wspaniałym procesem, bez którego gospodarz nie jest w stanie wytworzyć olbrzymich form TCR do rozpoznawania niezliczonej liczby obcych antygenów w środowisku. Jednak to samo przegrupowanie genetyczne powoduje tworzenie TCR potencjalnie zdolnych do reagowania z autoantygenami. To zdumiewające, że układ odpornościowy ma pewne sposoby, dzięki którym może niszczyć komórki T niosące samoreaktywne TCR lub zapobiegać samokreatywnym TCR wobec komórek T przeciwko antygenom własnym.

Chociaż nie wszystkie mechanizmy są znane, istnieje wiele dowodów sugerujących obecność dwóch mechanizmów:

1. Klonalna delecja limfocytów T (zdolnych do samoreagowania) w grasicy.

2. Obwodowa klonalna anergia limfocytów T reagujących na siebie.

Klonalna delecja limfocytów T:

Chociaż komórki T są produkowane w szpiku kostnym, rozwój i dojrzewanie limfocytów T występuje w grasicy. Uważa się, że podczas rozwoju grasicy eliminuje się samoreaktywne komórki T. Komórki T pochodzą z komórek macierzystych w szpiku kostnym.

Wczesne, niedojrzałe limfocyty T w szpiku kostnym nie eksprymują markerów komórek T ani receptorów komórek T. Ze szpiku kostnego, poprzez krążenie krwi, docierają do grasicy i ulegają dalszemu rozwojowi w grasicy. Podczas rozwoju grasicy w komórce T zachodzi reorganizacja genu TCR. TCR powstaje w wyniku działania rekombinazy. Zmienne (V), różnorodność (D) i łączenie Q) segmenty genów są przegrupowywane i po delecji niekodujących sekwencji są one połączone z segmentem genu regionu stałego (C). Szacuje się, że 10 ¹⁰ -10 ¹⁵ możliwych rekombinacji genu TCR może wystąpić. (Można sobie wyobrazić, że takie przegrupowanie może skutkować tworzeniem TCR zdolnych do łączenia się z dowolnymi obcymi antygenami, jak również z autoantygenami.)

Następnie w grasicy występują dwa procesy selekcji zwane selekcji pozytywnej i selekcji negatywnej limfocytów T. Limfocyty T z powinowactwem do cząsteczek samo-MHC mogą przeżyć, podczas gdy inne komórki T, które nie mają TCR do rozpoznawania samo-MHC, są eliminowane. Ten proces selekcji nazywa się pozytywną selekcja komórek T.

↓

Niektóre z pozytywnie wybranych komórek T mogą mieć TCR zdolne do łączenia się z samopeptydami, a inne mogą mieć TCR, które mogą wiązać się z nie-własnymi peptydami. W obrębie grasicy powstają komórki T wywołujące kontakt ze wszystkimi antygenami gospodarza. Komórki T, których TCR wiążą się z autoantygenami, są eliminowane w procesie zwanym selekcji negatywnej. Mechanizm ten powoduje delecję komórek T, których TCR reagują z autoantygenami i jest znana jako delecja klonalna.

↓

Podczas gdy limfocyty T, których TCR nie wiążą się z żadnymi antygenami własnymi, mogą dalej dojrzewać. W końcu, limfocyty T, których TCR mogą wiązać się z cząsteczką samo-MHC i obcym antygenem (ale nie z autoantygenami), wypadają z grasicy jako dojrzałe limfocyty T.

Jednak w odniesieniu do wydarzeń opisanych powyżej istnieje wiele pytań bez odpowiedzi:

za. Nie jest jasne, w jaki sposób można wyeliminować wszystkie samoreaktywne komórki T w grasicy.

b. Sygnały biochemiczne odpowiedzialne za selekcję limfocytów T nie są jeszcze całkowicie poznane.

do. Grasica ulega inwolucji po okresie dojrzewania. Nie wiadomo, gdzie i w jaki sposób selekcja i rozwój limfocytów T występuje po okresie dojrzewania. Możliwe, że inne tkanki limfoidalne mogą odgrywać rolę grasicy po okresie dojrzewania.

Indukcja tolerancji obwodowej limfocytów T:

Wiele dojrzałych komórek T, których TCR są zdolne do wiązania się z autoantygenami, wykryto u zdrowych osób, które nie wykazują żadnych oczywistych reakcji autoimmunologicznych. Dlatego sugeruje się, że wszystkie komórki T z samoreaktywnymi TCR nie są eliminowane podczas rozwoju komórek T w grasicy.

Następnie należy wyjaśnić, dlaczego autoimmunizacja nie występuje pomimo obecności samoreaktywnych limfocytów. Chociaż samoreaktywne komórki T są obecne u zdrowych osobników, uważa się, że niektórym mechanizmom zapobiega się funkcjonowaniu samoreaktywnych komórek T, tak że samoreaktywne komórki T nie działają przeciwko własnym antygenom. Na przykład: Dojrzałe samoreaktywne komórki T mogą stać się niefunkcjonalne (tj. Zapobiegać ich aktywacji przeciwko autoantygenom). Zaproponowano różne mechanizmy wyjaśniające obecność samoreaktywnych komórek T w nieobecności autoimmunizacji.

Klonalna anergia komórek T jest jednym z proponowanych mechanizmów, dzięki którym dojrzałe komórki T stają się samo- tolerancyjne (tj. Komórki T nie działają przeciwko własnym antygenom). Do aktywacji dojrzałej komórki T potrzebne są dwa sygnały. Pierwszy sygnał polega na wiązaniu specyficznego kompleksu peptydu antygenowego auto-MHC na APC z TCR ​​na komórce T.

Drugi sygnał kostymulujący pochodzi z interakcji cząsteczek kostymulujących na powierzchni komórek T i powierzchni APC. Interakcja cząsteczek CD28 (na komórkach T) z cząsteczkami B7 (na APC) działa jako drugi sygnał kostymulacyjny dla aktywacji komórek T. Drugi sygnał kostymulujący jest niezbędny do wytwarzania IL-2 przez komórki T, a IL-2 z kolei jest niezbędna do dalszej aktywacji limfocytów T.

Samoreaktywne komórki T wiążą się ze swoistym własnym antygenem; ale drugi sygnał stymulujący CO nie jest dostarczany do samoreaktywnej komórki T; w konsekwencji samoreaktywna komórka T nie jest aktywowana, raczej komórki T stają się anergizowane. Anergizowana komórka T przetrwa, ale nie może proliferować po ponownym wystawieniu na działanie swojego antygenu. {W przypadku braku drugiego sygnału kostymulującego, IL-2 nie jest wytwarzana (lub IL-2 wytwarzana jest tylko w minimalnych ilościach), w związku z czym komórka T nie jest aktywowana.)

Indukcja samo-tolerancji w limfocytach B:

Istnieją dowody na występowanie delecji klonalnej i anergii klonalnej w limfocytach B, więc odpowiedzi autoimmunologiczne nie są indukowane przez limfocyty B.

Centralna indukcja tolerancji w limfocytach B:

Szpik kostny jest prawdopodobnie miejscem centralnej indukcji tolerancji w limfocytach B. Podczas wczesnych stadiów rozwoju komórek B w szpiku kostnym interakcja receptora antygenowego komórki B (powierzchniowa IgM na komórce B) z autoantygenem może prowadzić do śmierci komórek B lub anergii komórek B.

Indukcja tolerancji obwodowej w limfocytach B:

Dojrzała komórka B potrzebuje pomocy limfocytów T jako sygnału kostymulującego do produkcji przeciwciał. W przypadku braku pomocy z limfocytów T, komórki B nie można aktywować w celu wytworzenia przeciwciał. Wcześniej wyjaśniono, że samoreaktywne komórki T mogą być usunięte lub anergizowane. Jeśli samoreaktywna komórka T jest usunięta lub anergizowana, pomoc komórek T nie jest dostępna dla komórki B; i w konsekwencji, samoreaktywna komórka B nie może być aktywowana przeciwko autoantygenowi. W związku z tym samoreaktywna delecja komórek T lub anergia są wystarczające, aby zapobiec wytwarzaniu przeciwciał przeciwko samemu antygenowi przez samoreaktywną komórkę B.