Komórki rakowe: geneza i terapia komórek nowotworowych

Komórki rakowe: geneza i terapia komórek nowotworowych!

W komórkach nowotworowych występuje wiele zmian w błonie komórkowej i płaszczu komórkowym, takich jak znikanie połączeń luki, utrata sprzężenia, zmiany glikolipidów i glikoprotein oraz redukcja gangliozydów. Występuje także większa ruchliwość receptorów powierzchniowych, zwiększony transport cukrów i wzrost nowych antygenów.

Przenoszone komórki wydzielają sideroforopodobne czynniki wzrostu (czynniki chelatujące, które wychwytują jony metali), które konkurują z transferyną (normalnych komórek) i transportują jon w komórce. Główną cechą charakterystyczną komórek nowotworowych jest łączna utrata hamowania kontaktu, ruchliwości i kontroli wzrostu, co jest charakterystyczne dla normalnych komórek w hodowli.

Rak:

Prawidłowy rozwój jest wynikiem wysoce regulowanej proliferacji komórkowej sprzężonej z programowaną śmiercią komórkową (apoptozą). Produkcje normalnych komórek są regulowane w taki sposób, że liczba danego typu komórek pozostaje prawie stała. Pokazują one właściwość zwaną hamowaniem kontaktowym, dzięki której kontaktują się z innymi komórkami, hamują ich niekontrolowany wzrost.

Komórki nowotworowe są zmienionymi komórkami własnymi, które nie zwracają uwagi na normalne mechanizmy regulujące wzrost; w rezultacie nadal dzielą się i produkują nowotwór lub nowotwór. Guz może być łagodny (tj. Niezdolny do nieokreślonego wzrostu i inwazji zdrowych tkanek otaczających) lub złośliwy (tj. Mieć zdolność do wzrostu w nieskończoność i atakowania otaczających zdrowych tkanek). Termin rak odnosi się konkretnie do nowotworów złośliwych.

Nowotwory atakują zdrowe tkanki za pomocą procesu zwanego przerzutami, w którym małe skupiska komórek nowotworowych wyrywają się z guza pierwotnego, atakują krew lub naczynia limfatyczne i są przenoszone do innych tkanek, gdzie nadal proliferują i powodują guzy wtórne. Nowotwory są klasyfikowane jako raki, białaczki / chłoniaki i mięsaki zgodnie z pochodzeniem zarodkowym tkanki, z której pochodzi nowotwór.

Pochodzenie raka:

Rak jest wywoływany przez różne czynniki, takie jak chemiczne czynniki rakotwórcze, napromieniowanie i niektóre wirusy. Wiele wirusów DNA i RNA wywołuje raka. Wirusy RNA wywołujące raka nazywane są transformującymi wirusami; są to retrowirusy, z których niektóre noszą "onkogemy" lub "gumy rakowe".

Onkogeny obecne w retrowirusach są oznaczone jako v-onc (wirusowe onkogeny). Te geny V-onc mają homologię w genomach gospodarza; te homologie są nazywane komórkowymi onkogenami (c-onc) lub protoonkogenami. Protooncogenes (i ich onkogenne odpowiedniki) kodują białka zaangażowane w następujące funkcje:

(1) Indukcja proliferacji komórkowej (są to czynniki wzrostu, receptory czynnika wzrostu, elementy transdukcji sygnału i czynniki transkrypcyjne),

(2) Hamowanie proliferacji komórkowej (są to geny supresorowe lub antynukleozowe), oraz

(3) Regulacja programowanej śmierci komórki. Protoonkogen można przekształcić w onkogeny przez mutacje itd. Rozwój komórki nowotworowej z normalnej komórki jest wieloetapowym procesem obejmującym serię mutacji somatycznych, które stopniowo przekształcają normalną komórkę w stan przedrakowy i ostatecznie w stan rakowy.

Antygeny nowotworowe:

Komórki nowotworowe wyrażają dwa następujące typy antygenów nowotworowych:

(1) Specyficzne dla guzów antygeny transplantacyjne (TSTA) są unikalne dla komórek nowotworowych i nie występują na normalnych komórkach organizmu. Takie antygeny zidentyfikowano na nowotworach indukowanych chemicznymi lub fizycznymi czynnikami rakotwórczymi i na niektórych nowotworach wywoływanych przez wirusy, ale wiele typów nowotworów nie wykazuje ekspresji TSTA.

(2) Antygeny związane z przerzutami nowotworowymi (TATA) nie są unikalne dla komórek nowotworowych i są również obecne na normalnych komórkach. Tworzą one większość antygenów nowotworowych.

Odpowiedź immunologiczna na nowotwory:

Antygeny nowotworowe indukują odpowiedzi humoralne i komórkowe u zwierząt doświadczalnych prowadzące do zniszczenia komórek nowotworowych. Ogólnie wydaje się, że główną rolę odgrywa odpowiedź komórkowa. Komórki nowotworowe wydają się unikać układu odpornościowego, stosując następujące mechanizmy.

1. Przeciwciała przeciwnowotworowe samodzielnie lub w postaci kompleksu Ag-Ab z nowotworem blokują lizę komórek nowotworowych za pośrednictwem limfocytów T.

2. Złośliwa transformacja komórek jest często związana ze zmniejszoną / znoszoną ekspresją cząsteczek klasy IMHC. Ogranicza to działanie cytotoksycznych komórek T (CTL) przeciwko komórkom nowotworowym.

3. W przypadku wielu komórek nowotworowych słaba immunogenność może w dużej mierze wynikać z braku kostymulujących cząsteczek potrzebnych do aktywacji i proliferacji komórek T.

Terapia raka:

1. Zastosowanie komórek nowotworowych transfekowanych genem B7 do indukowania aktywacji komórek T prowadzącej do odpowiedzi CTL in vivo.

2. Zwiększenie aktywności komórek przetwarzania antygenu; można to osiągnąć na kilka sposobów, np. komórki dendrytyczne można namnażać in vitro, eksponować na fragmenty antygenu nowotworowego i ponownie wprowadzać do organizmu pacjenta.

3. Zastosowanie rekombinowanych cytokin, tj. IFN-a, p i y; IL-1, IL-2, IL4 itd., GM-CSF i TNF.

4. Zastosowanie TNF-α i TNF-β, które wykazują bezpośrednie działania przeciwnowotworowe.

5. Przeciwciała monoklonalne skierowano przeciwko wielu antygenom związanym z nowotworem. "Humanizowane" hybrydowe przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw HER2, receptorowi podobnemu do EGF, zostało zatwierdzone do leczenia raków piersi z receptorem HER2; to przeciwciało nazywa się Herceptin.

6. Immunotoksyny swoiste wobec antygenów nowotworowych w różnych nowotworach, np. Czerniakach, białaczkach, chłoniakach itp., Zostały ocenione w badaniach klinicznych fazy I i II z różnym skutkiem. "

7. Zidentyfikowano kilka antygenów swoistych dla nowotworu, np. Tyrozynaza w czerniakach, MAG-1 w kilku typach nowotworów, CEA w raku jelita grubego, HER2 w raku sutka i jajnika, itp. Ma się nadzieję, że wirusowy i bakteryjny wektor szczepionki niosący gen antygenu nowotworowego byłby eksprymowany w odpowiednich przedziałach komórkowych prowadzących do regresji nowotworów.